Дапоксетин-СЗ таблетки 30 мг 30 шт. в Советском

Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая по крайней мере одним полным стаканом воды. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Мужчины от 18 до 64 лет. Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг, эту дозу принимают за 1–3 ч до предполагаемого полового акта. Лечение препаратом не следует начинать с дозы 60 мг.

Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для постоянного ежедневного применения. Его следует принимать только в случае предполагаемого полового акта. Препарат Дапоксетин-СЗ не следует принимать чаще чем каждые 24 ч.

При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (пациент не отмечает умеренных или тяжелых нежелательных реакций или явлений, которые могут предшествовать синкопальному состоянию), дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой — 60 мг, с приемом по потребности за 1–3 ч до сексуальной активности. Частота и тяжесть нежелательных реакций выше при приеме препарата в дозе 60 мг.

Если у пациента отмечались ортостатические реакции при приеме начальной дозы, не следует повышать дозу до 60 мг (см. «Особые указания»). После первых 4 нед терапии (или после приема по меньшей мере 6 доз препарата) врач должен провести тщательную оценку соотношения пользы и риска препарата Дапоксетин-СЗ в каждом конкретном случае для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения данным препаратом.

Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 нед ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношения польза/риск от применения препарата Дапоксетин-СЗ следует оценивать как минимум каждые 6 мес.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (65 лет и старше). Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов ≥65 лет и старше не установлены (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. При приеме препарата пациентами с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность. Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции печени. Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациенты, одновременно принимающие сильные ингибиторы CYP2D6. Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Дапоксетин-СЗ до 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или принимающих препарат Дапоксетин-СЗ одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6. Рекомендуется соблюдать осторожность при повышении дозы до 60 мг у пациентов, у которых диагностирован низкий метаболизм CYP2D6, и у пациентов, одновременно принимающих сильные ингибиторы CYP2D6 (см. «Особые указания», «Взаимодействие», «Фармакокинетика»).

Пациенты, получающие сильные или умеренно активные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Дапоксетин-СЗ с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано. Пациентам, одновременно принимающим ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия, необходимо соблюдать осторожность и не превышать дозу равную 30 мг (см. «Противопоказания»., «Особые указания» и «Взаимодействие»).

Дети. Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет (см. «Противопоказания»).

Механизм действия

Дапоксетин представляет собой сильный СИОЗС с IC₅₀ 1,12 нМ, биотрансформирующийся в организме до основных метаболитов — дезметилдапоксетина (IC₅₀ <1,0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC₅₀=2,0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид (IC50= 282 нМ).

Эякуляция у человека регулируется в основном симпатической нервной системой. Эякуляцию запускает спинальный рефлекторный центр при участии ствола мозга, на который оказывает первоначальное влияние ряд ядер мозга (медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции (ПЭ) связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

У крыс дапоксетин ингибирует рефлекторный механизм наступления эякуляции с помощью воздействия на латеральное парагигантоклеточное ядро на супраспинальном уровне. Постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы, охватывающие бульбоуретральные железы и шейку мочевого пузыря, вызывают их координированные сокращения, необходимые для возникновения эякуляции. У крыс дапоксетин изменяет данный рефлекторный механизм наступления эякуляции.

Клиническая безопасность и эффективность

Эффективность дапоксетина при лечении по поводу ПЭ была установлена при проведении пяти двойных слепых клинических исследований с контролем плацебо, в рамках которых был рандомизирован в общей сложности 6081 пациент. Возраст пациентов был от 18 лет и старше, и в течение 6 месяцев до включения данных лиц в исследование у них в большинстве половых актов имела место ПЭ. ПЭ определялась в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств): короткое время наступления эякуляции (интравагинальное латентное время эякуляции (IELT; время от вагинальной пенетрации до интравагинальной эякуляции) составляет менее чем 2 минуты, что измерялось с использованием секундомера в четырех исследованиях), слабый контроль над эякуляцией, а также обусловленные данным состоянием значительный стресс или сложности в межличностных отношениях.

Лица с другими видами половой дисфункции, включая эректильную дисфункцию (ЭД), а также лица, принимающие другие лекарственные препараты для лечения по поводу ПЭ, были исключены из всех исследований.

Результаты всех рандомизированных исследований являлись сопоставимыми. Эффективность демонстрировалась после 12 недель лечения. В одно исследование были включены пациенты как из стран ЕС, так и из других стран, а продолжительность лечения составляла 24 недели. В данном исследовании были рандомизированы 1162 пациента: 385 принимали плацебо, 388 принимали дапоксетин в дозе 30 мг по мере необходимости и 389 принимали дапоксетин в дозе 60 мг по мере необходимости. Среднее значение и медиана показателя среднего IELT в конце исследования представлены в таблице 1 ниже, а совокупное распределение субъектов, достигших по меньшей мере характерного уровня среднего IELT в конце исследования, представлено в таблице 2 ниже. Другие исследования и объединенный анализ данных на 12-й неделе показали сходные результаты.

Таблица 1

Среднее значение и медиана показателя IELT в конце лечения, вычисленные методом наименьших квадратов*

*Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

**Различие было статистически значимым (значение р ≤0,001).

Таблица 2

Субъекты, достигшие по меньшей мере характерного уровня среднего IELT в конце исследования*

*Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

Значение удлинения IELT было соотнесено с исходным уровнем IELT и было различным у отдельных пациентов. Клиническая значимость эффекта от приема дапоксетина была также продемонстрирована при помощи анализа исхода лечения, о котором сообщали различные пациенты, у которых проявлялся терапевтический эффект. Пациент с терапевтическим эффектом был определен как субъект, у которого имело место повышение контроля за эякуляцией как минимум на 2 категории, а также снижение уровня стресса в связи с эякуляцией как минимум на 1 категорию. У большего процента субъектов в каждой из групп, принимавших дапоксетин, по сравнению с плацебо, терапевтический эффект развился в конце 12-й или 24-й недели исследования, что являлось статистически достоверным. В группах участников, принимавших дапоксетин в дозах 30 мг (11%; 95% ДИ: 7,24; 14,87) и 60 мг (16,4%; 95% ДИ:13,01; 19,75), на 12-й неделе имел место больший процент пациентов с терапевтическим эффектом по сравнению с группой участников, принимавших плацебо (объединенный анализ).

Клиническое значение эффекта от лечения дапоксетином было показано на примере терапевтической группы для измерения результата. Оценки общего клинического впечатления (CGIC), где пациентов просили сравнить ПЭ у себя с момента начала лечения, с градацией ответов от «гораздо лучше» до «гораздо хуже». В конце исследования (24-я неделя) 28,4% (дапоксетин в дозе 30 мг) и 35,5% (дапоксетин в дозе 60 мг) субъектов, принимавших дапоксетин, сообщили, что их состояние стало «лучше» или «гораздо лучше» по сравнению с 14% в группе участников, принимавших плацебо, а 53,4 и 65,6% субъектов, принимавших дапоксетин в дозе 30 и 60 мг соответственно, сообщили, что их состояние стало как минимум «немного лучше» по сравнению с 28,8% в группе плацебо.

Абсорбция. Дапоксетин быстро всасывается, и С_mах достигается через 1–2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15–76%) и экспозиция (AUC и С_mах) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема.

Прием жирной пищи умеренно уменьшал С_mах дапоксетина (на 10%) и незначительно увеличивал (на 12%) AUC, а также слегка удлинял T_max в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит — дезметилдапоксетин — связывается с белками плазмы крови на 98,5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним V_ss 162 л.

Биотрансформация. Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин биотрансформируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМО1) почек. После перорального приема ¹⁴С-дапоксетина последний активно биотрансформировался с образованием множества метаболитов, с вовлечением, прежде всего, следующих путей биотрансформации: N-окисление, N-деметилирование, гидроксилирование нафтила, глюкуронирование и сульфатирование. Имеется свидетельство о наличии пресистемного эффекта первого прохождения после приема внутрь. Исследования связывания и переноса in vitro подтверждают, что N-оксид дапоксетина неактивен. Дополнительные метаболиты, включая дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин, составляли менее 3% от общего количества веществ в плазме, связанных с действующим веществом. Данные исследований связывания, проведенные in vitro, показали, что дезметилдапоксетин и дапоксетин обладают одинаковой эффективностью, а активность дидезметилдапоксетина составляет приблизительно 50% от активности дапоксетина (см. «Фармакодинамика»). Концентрация свободного дезметилдапоксетина (AUC и С_max) составляет соответственно 50 и 23% от концентрации свободного дапоксетина.

Элиминация. Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизмененном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный T_1/2 дапоксетина составляет приблизительно 1,5 ч, уровень в плазме — менее 5% от пиковой концентрации через 24 ч после приема, а конечный T_1/2 составляет около 19 ч. Конечный Т_1/2 дезметилдапоксетина составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Метаболит дезметилдапоксетин усиливает фармакологический эффект дапоксетина, особенно если концентрация его повышена. Ниже продемонстрировано повышение параметров активной фракции в некоторых группах пациентов. Она представляет собой сумму концентраций свободного дапоксетина и дезметилдапоксетина. Дезметилдапоксетин и дапоксетин обладают одинаковой эффективностью. Предварительные расчеты позволяют предполагать такое же распределение дезметилдапоксетина в ЦНС, однако неизвестно, так ли это.

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Клинические исследования, проведенные для сравнения фармакокинетики дапоксетина у японцев и европейцев, выявили, что у японцев имеет место более высокий уровень дапоксетина в плазме (на 10–20%) (AUC и пиковая концентрация) из-за меньшей массы тела. Значимого клинического эффекта, если концентрация немного выше, не ожидается.

Пожилой возраст (≥65 лет). Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (С_max, AUC_0–∞, Т_max) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Клиническое фармакологическое исследование однократного применения дапоксетина в дозе 60 мг было проведено у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени, а также у субъектов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Явной тенденции к повышению AUC дапоксетина при нарушении функции почек не выявлено. У субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени AUC было приблизительно в 2 раза выше, чем у субъектов с нормальной функцией почек, хотя у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени данные ограничены. У пациентов, находящихся на почечном диализе, оценка фармакокинетики дапоксетина не проводилась (см. «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести С_max несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. С_max и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30 и 5% соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести С_max несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. С_max несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC — увеличена в 2 раза. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени С_max несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. С_max и AUC активной фракции изменялись подобным образом (см. «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Полиморфизм CYP2D6. В клиническом фармакологическом исследовании однократного применения концентрация дапоксетина в дозе 60 мг, концентрация в плазме крови была выше у слабых метаболизаторов CYP2D6, чем у активных метаболизаторов CYP2D6 (приблизительно С_max — на 31%, AUC_0–∞ дапоксетина — на 36%, С_max — на 98%, AUC_0–∞ дезметилдапоксетина — на 161%). Значение С_max активной фракции препарата Дапоксетин-СЗ может быть повышено приблизительно на 46%, a AUC — приблизительно на 90%. Данное повышение может увеличить частоту и усугубить тяжесть нежелательных реакций, зависящих от дозы (см. «Способ применения и дозы»). При приеме препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при совместном приеме других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать биотрансформацию дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Препарат Дапоксетин-СЗ предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин от 18 до 64 лет.

Препарат Дапоксетин-СЗ можно применять только у пациентов, соответствующих следующим критериям:

- интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) <2 мин;

- постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения и наступающая раньше желаемого пациентом момента;

- выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;

- слабый контроль эякуляции;

- наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 мес.

Препарат Дапоксетин-СЗ следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Дапоксетин-СЗ не должен применяться для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза «преждевременная эякуляция».

гиперчувствительность к дапоксетину и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата (см. «Состав»);

выраженная патология со стороны сердца (такая как сердечная недостаточность (II–IV класс по NYHA), нарушения проводимости, такие как атриовентрикулярная блокада (AV-блокада) или синдром слабости синусного узла, выраженная ишемическая болезнь сердца (ИБС), выраженный клапанный порок;

наличие обмороков в анамнезе;

наличие мании или тяжелой депрессии в анамнезе;

одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), или если после прекращения их приема прошло менее 14 дней. Подобным образом, ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапоксетин-СЗ (см. «Взаимодействие»);

одновременный прием тиоридазина, или период в течение 14 дней после окончания приема тиоридазина. Соответственно, тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапоксетин-СЗ (см. «Взаимодействие»);

одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА) или других лекарственных препаратов, в т.ч. препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, зверобой продырявленный (Нypericum perforatum), или в течение 14 дней после отмены данных лекарственных препаратов, в т.ч. препаратов растительного происхождения. Соответственно, данные лекарственные препараты/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема препарата Дапоксетин-СЗ (см. «Взаимодействие»);

одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, атазанавир (см. «Взаимодействие»);

умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени;

тяжелые нарушения функции почек;

возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия; одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также пациенты, имеющие в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.

Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для применения у женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/плода.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях были зарегистрированы синкопе и ортостатическая гипотензия (см. «Особые указания»). В клинических исследованиях III фазы зарегистрированы следующие нежелательные реакции дапоксетина, которые были дозозависимыми: тошнота (11,0 и 22,2% при приеме 30 и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5,8 и 10,9%), головная боль (5,6 и 8,8%), диарея (3,5 и 6,9%), бессонница (2,1 и 3,9%), усталость (2,0 и 4,1%). Самыми частыми реакциями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2,2% пациентов) и головокружение (1,2% пациентов).

Табличное резюме нежелательных реакций

Безопасность дапоксетина оценивалась у 4224 пациентов с ПЭ, принимавших участие в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Из 4224 пациентов 1616 пациентов принимали дапоксетин в дозе 30 мг по мере необходимости, а 2608 — в дозе 60 мг либо по мере необходимости, либо 1 раз в сутки.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дапоксетина, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3

Нежелательные реакции дапоксетина

Описание отдельных нежелательных реакций

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусного узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях. Данные нежелательные реакции расценены как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 ч после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциировались с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку (см. «Особые указания»).

Возникновение обморока, и возможно, продромальных симптомов зависит, по всей видимости, от дозы, что было продемонстрировано более высокой частотой их возникновения среди пациентов, принимавших дапоксетин в клинических исследованиях фазы 3 в дозах, превышающих рекомендуемые.

При проведении клинических исследований имели место сообщения о возникновении ортостатической гипотензии (см. «Особые указания»). Частота возникновения синкопе, характеризующегося потерей сознания, в программе клинической разработки дапоксетина варьировалась в зависимости от исследуемой популяции и находилась в диапазоне от 0,06% (30 мг) до 0,23% (60 мг) у лиц, включенных в III фазу клинических плацебо-контролируемых исследований, и до 0,64% (все дозы вместе) для I фазы исследования с участием здоровых добровольцев без наличия ПЭ.

Другие особые группы пациентов. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы до 60 мг у пациентов, принимающих сильнодействующие ингибиторы CYP2D6, или при повышении дозы до 60 мг у пациентов, имеющих генотип слабых метаболизаторов CYP2D6 (см. «Особые указания», «Взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов отмены в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата через 62 дня применения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: +7 800 550-99-03.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Случаев передозировки не описано. Прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций.

Симптомы: в целом симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардия, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение: при передозировке следует в случае необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого V_d дапоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.

Фармакодинамическое взаимодействие (ФДВ)

Ингибиторы МАО

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, регистрировались серьезные нежелательные реакции, иногда с летальным исходом, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным возникновением быстрых изменений показателей жизненно важных функций организма, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина (см. «Противопоказания»).

Тиоридазин

Тиоридазин удлиняет интервал QTc, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QTc. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина (см. «Противопоказания»).

Лекарственные препараты/препараты растительного происхождения с серотонинергическим действием

Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, совместное применение с лекарственными препаратами, в т.ч. препаратами растительного происхождения с серотонинергическим действием (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, СИОЗСН, литий и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично эти препараты/препараты растительного происхождения нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина (см. «Противопоказания»).

Препараты, действующие на ЦНС

Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием), у пациентов с ПЭ не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.

Фармакокинетическое взаимодействие (ФКВ)

Влияние совместно принимаемых лекарственных препаратов на фармакокинетику дапоксетина

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин биотрансформируется преимущественно с участием CYP2D6, CYP3A4 и ФМО1. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней увеличивал С_mах и AUC_0–∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35 и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_mах активной фракции в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение С_mах и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6.

Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром, противопоказано. Грейпфрутовый сок также является сильным ингибитором CYP3A4, поэтому следует избегать его приема в течение 24 ч, предшествующих приему дапоксетина (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Это относится ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал С_mах и AUC_0–∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50 и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_mах активной фракции в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, a AUC может удваиваться. Это увеличение С_mах и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций (см. «Особые указания»).

Ингибиторы ФДЭ-5

Пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ-5, не следует принимать дапоксетин в связи с возможным снижением ортостатической устойчивости (см. «Особые указания»).

В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC_0–∞ и С_mах (соответственно на 22 и 4%), что считается клинически незначимым. Одновременное применение дапоксетина с ингибиторами ФДЭ-5 может приводить к ортостатической гипотензии (см. «Особые указания»). Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с ПЭ и ЭД, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ-5, не изучались.

Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые ЛС

Тамсулозин

Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 и 60 мг пациентами, ежедневно получающими тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотонии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотонии (см. «Особые указания»).

Препараты, биотрансформируемые CYP2D6

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал С_mах и AUC_0–∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11 и 19% соответственно по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, биотрансформируемые CYP3A

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC_0–∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от −60 до +18 %). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.

Препараты, биотрансформируемые CYP2C19

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Препараты, биотрансформируемые CYP2C9

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин, предположительно, не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.

Варфарин и ЛС, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию

Сведений в отношении взаимодействия при регулярном длительном одновременном применении варфарина и дапоксетина нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин (см. «Особые указания»). В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС (см. «Особые указания»).

Этанол

Однократный прием этанола (0,5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием дапоксетина и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность, по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций, как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Это также может усиливать нейрокардиогенные нежелательные реакции, в частности частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.

Общие рекомендации

Дапоксетин можно применять только у пациентов с ПЭ, соответствующих критериям, указанным в разделе «Показания». Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз ПЭ. Безопасность применения препарата у мужчин без ПЭ не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Другие виды сексуальной дисфункции

До начала лечения пациенты с другими видами сексуальных расстройств, включая ЭД, должны быть тщательно обследованы врачом. Дапоксетин не следует применять пациентам с ЭД, получающим ингибиторы ФДЭ-5 (см. «Взаимодействие»).

Ортостатическая гипотония

Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение АД и ЧСС в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином.

В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотонии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, нужно проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного лежания или сидения.

Самоубийство/суицидальные мысли

В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения ПЭ четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.

Обморок

Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение.

Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусного узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, и большинство их имели место в течение первых 3 ч после приема, после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение, обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакциях со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкция при выбросе крови из сердца, поражение клапанного аппарата, стеноз сонной артерии, атеросклероз коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Прием вместе с наркотическими средствами

Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмию, гипертермию и серотониновый синдром. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Применение с этанолом

Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на ЦНС, а также усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как обморок, повышая таким образом риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема дапоксетина (см. «Взаимодействие»).

ЛС с вазодилатирующими свойствами

Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты) в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия

Следует соблюдать осторожность при применении дапоксетина одновременно с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем), а дозу препарата следует снизить до 30 мг (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Сильные ингибиторы CYP2D6

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие», «Фармакокинетика»).

Мания

Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.

Судороги

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства

Перед началом терапии дапоксетином мужчинам с наличием признаков и симптомов депрессии следует провести обследование для исключения наличия недиагностированных депрессивных расстройств. Совместный прием дапоксетина и антидепрессантов, включая СИОЗС и СИОЗСН, противопоказан (см. «Противопоказания»). Прерывание лечения по поводу имеющейся депрессии или чувства тревоги для того, чтобы начать прием дапоксетина для терапии по поводу ПЭ, не рекомендуется. Прием дапоксетина не показан при психических нарушениях и не должен использоваться у мужчин с такими заболеваниями, как шизофрения, или у пациентов с сопутствующей депрессией, т.к. нельзя исключить усугубление симптомов, связанных с депрессией. Это может быть следствием фонового психического расстройства или приема лекарственного препарата. Врач должен рекомендовать пациентам в любое время сообщать о любых депрессивных мыслях или чувствах, и если явления и симптомы депрессии развились во время лечения, прием дапоксетина следует прекратить.

Кровотечение

При применении СИОЗС описаны случаи развития кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичные нейролептики, фенотиазины, ацетилсалициловая кислота, НПВП, антикоагулянты (например, варфарин), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе (см. «Взаимодействие»).

Нарушение функции почек

Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести следует проявлять осторожность (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Синдром отмены

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

В двойном слепом клиническом исследовании у лиц с ПЭ, проведенном для оценки синдрома отмены после приема дапоксетина в дозе 60 мг в течение 62 дней ежедневно или по потребности, у лиц, переведенных на плацебо после ежедневного приема дапоксетина, проявились умеренные симптомы в виде небольшого повышения частоты бессонницы и головокружения.

Нарушения со стороны органа зрения

На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения, как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным ВГД или риском развития закрытоугольной глаукомы.

Вспомогательные вещества

Препарат Дапоксетин-СЗ содержит лактозы моногидрат (сахар молочный). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Дапоксетин оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов. Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Дапоксетин-СЗ (см. «Особые указания», «Взаимодействие»).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.