Экселон пластырь 4,6 мг/24 ч 30 шт. в Сухом Логе

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией и под присмотром лиц, осуществляющих уход за пациентами. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы об особенностях применения препарата компетентными медицинскими работниками.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице 1.

Таблица 1

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа

Начальная доза и подбор рекомендуемой эффективной дозы. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. После 4 недель лечения минимум, при хорошей переносимости, дозу препарата следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч, которую можно применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Наращивание дозы. Для продолжительного лечения, при наличии терапевтической эффективности у пациента, рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч. При хорошей переносимости препарата и как минимум после 6 месяцев лечения ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч, лечащий врач при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта может увеличить дозу до 13,3 мг/24 ч у пациентов, у которых, несмотря на применение ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч, наблюдается значимое нарушение когнитивных функций (например, ухудшение результатов по КШОПС) и/или ухудшение функционального статуса (на основании субъективной оценки врача).

Тяжелая деменция альцгеймеровского типа

Начальная доза и подбор рекомендуемой эффективной дозы. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. Дозу препарата следует последовательно увеличить сначала до 9,5 мг/24 ч, а затем до эффективной дозы 13,3 мг/24 ч. Каждое увеличение дозы возможно лишь после 4 недель лечения минимум и при хорошей переносимости предыдущей дозы. Доза свыше 13,3 мг/24 ч не оказывает значимого преимущества, но увеличивает частоту побочных эффектов.

Прерывание лечения

Следует регулярно проводить оценку клинического эффекта терапии препаратом Экселон^® ТТС. При отсутствии клинического эффекта от терапии при применении оптимальных доз ТТС Экселон^® следует прекратить терапию препаратом.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения НЯ со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил не более трех дней, можно возобновить применение препарата в той же дозе. В случае большей продолжительности периода отмены возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® ТТС 4,6 мг/24 ч).

Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема внутрь, могут перейти на лечение ТТС Экселон^® следующим образом:

- у пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее или равную 6 мг/сут, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/24 ч;

- у пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в стабильной и хорошо переносимой дозе 9 мг/сут, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч. Но если пероральная терапия не была стабильной и хорошо переносимой, переход на трансдермальную форму рекомендовано начинать с дозы 4,6 мг/24 ч;

- у пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 12 мг/сут, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч.

После 4 недель лечения минимум, при хорошей переносимости, дозу препарата ТТС Экселон^® 4,6 мг/24 ч следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

Особые группы пациентов

Пациенты с массой тела менее 50 кг. У пациентов с массой тела менее 50 кг отмечалось более частое развитие НЯ (НЯ) и отмены терапии в связи с возникновением НЯ, поэтому при повышении дозы у этой группы пациентов следует соблюдать особую осторожность, тщательно титровать дозу и наблюдать на предмет развития НЯ (например, чрезмерной тошноты или рвоты), а также рассматривать возможность снижения дозы препарата путем применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/24 ч в случае развития таких НЯ. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы свыше рекомендованной эффективной дозы ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч.

Нарушения функции печени. Коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории.

Изучение применения ТТС Экселон^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводилось. Следует соблюдать особую осторожность при титровании дозы у пациентов данной категории (см. «Особые указания», «Фармакокинетика»).

У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печени может отмечаться более частое развитие дозозависимых НЯ, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать возможность применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/24 ч в качестве начальной и максимальной дозы.

Нарушения функции почек. Коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® не требуется.

Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции почек может отмечаться более частое развитие дозозависимых НЯ, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать возможность применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/24 ч в качестве начальной и максимальной дозы.

Дети. Применение ривастигмина у детей не изучалось, поэтому детям применять препарат не рекомендуется.

Инструкция по применению ТТС

Каждую последующую ТТС Экселон^® следует наклеивать только после удаления предыдущей.

Единовременно можно использовать только 1 ТТС Экселон^®.

ТТС Экселон^® нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом.

Следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон^® в месте прикрепления в течение как минимум 30 секунд.

Место прикрепления ТТС Экселон^®

ТТС Экселон^® наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом.

Не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления препарата во избежание его отклеивания.

ТТС Экселон^® нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу.

Следует наклеивать только одну ТТС Экселон^® в сутки только на один из участков тела, показанных ниже, на рисунке 1:

- левое или правое плечо;

- верхняя часть грудной клетки слева или справа (не следует наклеивать на область молочной железы);

- верхняя часть спины слева или справа;

- нижняя часть спины слева или справа.

Рис. 1

Каждые 24 часа следует удалять предыдущую ТТС Экселон^®, перед тем как наклеить одну новую ТТС Экселон^® на один из показанных ниже участков тела.

Во избежание раздражения кожи каждую последующую ТТС Экселон^® следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области). Например, если вы прикрепили ТТС Экселон^® на область поясницы справа, то в следующий раз разместите систему слева. Для минимизации риска раздражения кожи ТТС может быть наклеена на один и тот же участок кожи только с интервалом в две недели.

Как прикреплять ТТС Экселон^®

ТТС Экселон^® представляет собой тонкий, непрозрачный, пластичный пластырь для наклеивания на кожу. Не извлекайте ТТС Экселон^® из запаянного пакета и не удаляйте предыдущую ТТС Экселон^®, если не планируете приклеить новую.

Препарат следует использовать сразу после извлечения из запаянного пакета.

Осторожно снять предыдущую ТТС Экселон^®.

Если пациент впервые начинает лечение препаратом или возобновляет лечение препаратом после перерыва, необходимо следовать инструкции по прикреплению ТТС Экселон^®, начиная со следующего рисунка ниже.

Препарат извлечь из запаянного пакета непосредственно перед применением.

Для извлечения ТТС Экселон^® разрезать пакет по обозначенной пунктиром линии или бороздке.

Клейкая сторона ТТС Экселон^® покрыта защитной пленкой.

Следует аккуратно снять защитную пленку с одной стороны, предохраняющую клейкую сторону ТТС Экселон^®, не касаясь клейкой поверхности.

Сразу после удаления защитной пленки наклеить ТТС Экселон^® на кожу верхней или нижней половины спины, плеча или грудной клетки.

После прикрепления ТТС к коже снять верхний защитный слой с другой стороны ТТС.

Следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон^® в месте прикрепления в течение как минимум 30 с. Необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям.

При необходимости после наклеивания пациент может написать на ТТС тонкой шариковой ручкой дату прикрепления (например, день недели). ТТС Экселон^® необходимо носить постоянно и заменить на новую через 24 ч. Прикрепление ТТС на различные участки кожи позволяет выбрать наиболее удобные области тела, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Как удалять ТТС Экселон^®

Осторожно отогнув один из уголков, медленно и аккуратно снять ТТС.

При наличии остатков клея на вашей коже, слегка смочить эту область теплой водой и мягким мыльным раствором или использовать детское масло, чтобы удалить остатки клея. Не использовать спирт или другие жидкие растворители (жидкость для снятия лака или другие растворители).

Необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом после прикрепления или удаления ТТС Экселон^®. В случае контакта с глазами или при покраснении глаз после прикрепления или удаления ТТС Экселон^® следует немедленно промыть глаза большим количеством воды и, если симптомы сохраняются, обратиться за медицинской помощью.

Как утилизировать использованную ТТС Экселон^®

Согнуть использованную ТТС пополам и соединить клейкие части между собой.

Поместить использованную ТТС Экселон^® в пакет. Пакет с использованной ТТС следует выбросить в недоступном для детей месте. После утилизации препарата необходимо вымыть руки с мылом.

Условия ношения ТТС Экселон^® (водные процедуры, длительное пребывание вблизи источников тепла)

ТТС Экселон^® не отклеивается при водных процедурах (душ, ванны, бассейн).

Во время водных процедур необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям.

Пациентам, использующим ТТС Экселон^®, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии).

Что делать, если ТТС Экселон^® отклеилась

Если ТТС Экселон^® отклеилась, ее необходимо заменить новой ТТС до конца дня. На следующий день следует как обычно прикрепить новую ТТС Экселон^®.

Когда и как долго следует применять ТТС Экселон^®

Для максимальной эффективности лечения препаратом следует наклеивать новую ТТС каждый день, желательно в одно и то же время.

При применении более одной ТТС Экселон^® одновременно

Следует немедленно удалить все ТТС с вашей кожи и проинформировать лечащего врача о случившемся. Может потребоваться медицинская помощь. В некоторых случаях при передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, повышение АД, галлюцинации. Также возможно возникновение брадикардии и/или обмороков.

Если пациент забыл наклеить очередную ТТС в привычное время, следует наклеить ее немедленно. Применение следующей ТТС возможно на следующий день в привычное время. Не следует наклеивать 2 ТТС, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника β-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина перорально в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3,6 ч.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 раза в сутки (максимальная доза). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ у 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших ривастигмин перорально, было сходно с ингибированием активности ацетилхолинэстеразы. Доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).

Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение ТТС Экселон^® у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10–20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС), Mini Mental State Examination, MMSE) и тяжелой деменцией альцгеймеровского типа приводит к значимому улучшению когнитивных функций (в т.ч. внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо.

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^® происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5–1 ч. C_max в плазме достигается через 10–16 ч. После достижения C_max концентрация в плазме крови медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон^®.

C_ss ривастигмина в плазме крови после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^®, в диапазоне доз от 4,6 до 13,3 мг/24 ч. Несмотря на то что экспозиция (C_max и AUC ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон^®.

При увеличении дозировки от ТТС Экселон^® с 4,6 до 9,5 мг/24 ч отмечалось повышение C_max и AUC ривастигмина в 2,6 раза, при повышении до 13,3 мг/24 ч — в 4,9 раза.

Относительная разница между C_max и C_min ривастигмина (индекс колебания, ИК) (C_max–C_min)/C_avg) при применении ТТС Экселон^® составляла 0,58 для дозировки 4,6 мг/24 ч, 0,77 для дозировки 9,5 мг/24 ч, 0,72 для дозировки 13,3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3,96 для дозировки 6 мг/сут и 4,15 для дозировки 12 мг/сут).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг на 24 часа), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 ч).

Экселон^® ТТС 9,5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон^® внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельность C_max и AUC_0–24ч ривастигмина составляла 43 и 49% для ТТС Экселон^® и 74 и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_max и AUC_0-24ч ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для приема внутрь: 45 и 43% для ТТС и 71 и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и C_ss ривастигмина и метаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг С_ss ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_ss приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации — на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон^® на верхнюю половину спины, грудной клетки или плечо, AUC_∞ снижался на примерно на 20–30% при наклеивании на область живота и бедра.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того, что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® была выше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_d составляет 1,8–2,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3,4 ч после удаления ТТС. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после использования ТТС Экселон^® (3,4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (1,4 и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). Основываясь на данных, полученных в in vitro исследованиях, не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися при помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными, полученными в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после внутривенного введения в дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч после внутривенного введения 2,7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUC метаболита к исходному веществу составляло 0,7 для ТТС против 3,5 при применении капсул для приема внутрь, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения через печень).

Выведение

Ривастигмин выводится главным образом почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений экспозиции ривастигмина, связанных с возрастом.

Нарушения функции печени. Изучение применения ТТС Экселон^® у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60–65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений (НЯ).

Нарушения функции почек. Изучение применения ТТС Экселон^® у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа не было установлено явного влияния клиренса креатинина на С_ss ривастигмина или его метаболита в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа;

тяжелая деменция альцгеймеровского типа.

повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата;

контактный аллергический дерматит в анамнезе, возникший на фоне применения препарата Экселон^® ТТС;

возраст до 18 лет.

С осторожностью: синдром слабости синусного узла или нарушения проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада); язва желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или предрасположенность к этим состояниям (т.к. холинергическая стимуляция может приводить к повышению секреции соляной кислоты в желудке); обструкция мочевыводящих путей и судорожный синдрома (т.к. холинергическая стимуляция может приводить к развитию или обострению данных состояний); бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей в анамнезе.

Беременность

В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту. Нет данных о способности ривастигмина проникать через гематоплацентарный барьер у женщин.

Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. В исследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительности гестационного периода. Безопасность применения препарата Экселон^® у беременных женщин до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись с молоком лактирующих животных. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин в грудное молоко, поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста.

Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства.

Общая частота развития НЯ на фоне терапии ТТС Экселон^® 9,5 мг/24ч (50,5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3–12 мг (63,3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46,0%).

Частота возникновения и степень выраженности НЯ, как правило, увеличиваются с повышением дозы, особенно непосредственно после изменения дозы. Если перерыв в применении препарата составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® ТТС 4,6 мг/24 ч).

Наиболее частыми НЯ являлись кожные реакции в месте наклеивания (обычно эритема легкой и средней степени выраженности). Следующие по частоте НЯ со стороны пищеварительной системы, тошнота (7,2%) и рвота (6,2%), отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9,5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23,1 и 17,0% соответственно (в группе плацебо те же показатели составляли 5,0 и 3,3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); отдельно представлены нежелательные реакции с точно не установленной частотой. У пациентов со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон^® ТТС, отмечались нижеперечисленные НЯ.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия, снижение аппетита; нечасто — дегидратация.

Нарушения психики: часто — тревожность, депрессия, делирий, возбуждение, бессонница; нечасто — агрессия; частота неизвестна — беспокойство, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, обморок, головокружение; нечасто — нарушение мозгового кровообращения, психомоторная гиперактивность, сонливость; очень редко — экстрапирамидные нарушения; частота неизвестна — ухудшение симптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.

Со стороны сердца: нечасто — брадикардия; частота неизвестна — тахикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто — язва желудка, желудочно-кишечные кровотечения (например, геморрагический дуоденит); частота не известна — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатит, повышение биохимических показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — гипергидроз; частота неизвестна — зуд, эритема, крапивница, образование волдырей, аллергический дерматит, распространенный аллергический дерматит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи. Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: часто — кожные реакции в месте наклеивания (в т.ч. эритема, зуд, отек, дерматит, раздражение), повышенная утомляемость, астения, лихорадка, снижение массы тела; редко — случайные падения.

НЯ у пациентов с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа, получающих терапию препаратом Экселон^® ТТС 13,3 мг/24 ч, отмечающиеся с частотой ≥5%

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто — возбуждение; часто — бессонница, тревожность, депрессия, галлюцинации.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея.

Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: очень часто — эритема в месте наклеивания; часто — случайные падения, снижение массы тела.

Клинические исследования

В клиническом исследовании при применении препарата в дозах выше 13,3 мг/24 ч нижеуказанные НЯ отмечались чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 13,3 мг/24 ч и плацебо: бессонница, сердечная недостаточность (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих НЯ на фоне терапии ТТС Экселон^® 13,3 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Нижеперечисленные побочные реакции наблюдались только при лечении деменции капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы в клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^®: часто — недомогание, спутанность сознания, повышенное потоотделение; редко — язва двенадцатиперстной кишки, стенокардия, инфаркт миокарда; очень редко — желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна — тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода.

Реакции в месте прикрепления ТТС Экселон^® (раздражение кожи)

В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® реакции в месте наклеивания ТТС в большинстве случаев были слабо или умеренно выражены. Прекращение лечения препаратом из-за развития реакции в месте прикрепления ТТС Экселон^® отмечалось в ≤2,3% случаев, при этом у пациентов китайской и японской национальности частота прекращения лечения составляла 4,9 и 8,4% соответственно. Оценка степени тяжести кожных реакций проводилась лечащим врачом с использованием специальной шкалы. В большинстве случаев раздражение кожи было легкой или средней степени тяжести. В клинических исследованиях препарата Экселон^® ТТС тяжелое раздражение кожи отмечалось в ≤2,2% случаев, при этом в исследовании препарата Экселон^® ТТС у пациентов японской национальности частота развития тяжелого раздражения кожи составляла ≤3,7%.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Симптомы

Случайная передозировка препарата для применения внутрь в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головокружение, тремор, головная боль, сонливость, брадикардия, спутанность сознания, повышенное потоотделение, повышение АД, галлюцинации и общее недомогание. Передозировка ингибиторами холинэстеразы может приводить к холинергическому кризу с развитием таких симптомов, как выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение АД, угнетение дыхательной деятельности и судороги. Возможно развитие мышечной слабости, что может привести к летальному исходу при вовлечении дыхательной мускулатуры. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний.

В ходе пострегистрационного применения препарата, а также в редких случаях во время клинических испытаний, сообщалось об ошибках применения/дозирования при применении ТТС Экселон^®, обусловленных наложением нескольких ТТС Экселон^® одновременно (очередную ТТС применяли, не удалив предыдущую). Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы об особенностях применения препарата.

При передозировке препарата отмечались редкие случаи летальных исходов, однако связь с применением препарата остается неясной. Симптомы и исход варьировали у различных пациентов. Не прослеживалось четкой связи между принятой дозой препарата и степенью тяжести исхода.

Лечение

Поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы крови составляет около 3,4 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется немедленное удаление всех ТТС, ТТС Экселон^® не следует применять в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других НЯ при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропин, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, представляется маловероятным. Тем не менее ривастигмин может оказывать ингибирующее влияние на опосредованный активностью бутирилхолинэстеразы метаболизм других веществ.

Нерекомендованное взаимодействие

Метоклопрамид. Учитывая возможность возникновения совокупного влияния препаратов на экстрапирамидную систему, одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Препараты, влияющие на холинергическую систему. Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегать одновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).

Соли суксаметония. При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония).

Ожидаемые взаимодействия, которые следует принимать во внимание

ЛС, удлиняющие интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина в сочетании с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT (включая, среди прочего, хинидин, амиодарон, пимозид, галофантрин, цизаприд, циталопрам, мизоластин, моксифлоксацин, эритромицин). Может также потребоваться клинический мониторинг (см. «Особые указания»).

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание

β-адреноблокаторы. При одновременном применении ривастигмива с различными β-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что, в свою очередь, может стать причиной синкопальных состояний. Несмотря на то что одновременное применение с кардиоселективными β-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов, данные НЯ отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты данной группы.

Взаимодействие с никотином. Отмечено увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь (в форме капсул в дозе до 12 мг/сут) у пациентов, принимающих никотин.

Взаимодействие с наиболее часто одновременно применяемыми препаратами. У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином для приема внутрь и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при применении ривастигмина для приема внутрь не изменялось. При одновременном применении ривастигмина для приема внутрь и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, гипогликемические препараты, антигипертензивные средства центрального действия, БМКК, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, эстрогены, анальгетики, включая нестероидные противовоспалительные препараты, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых НЯ.

Пациентам следует избегать контакта рук с глазами непосредственно после прикрепления или удаления ТТС. Необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом после прикрепления или удаления ТТС. В случае контакта с глазами или при покраснении глаз после прикрепления или удаления ТТС, следует немедленно промыть глаза большим количеством воды и, если симптомы сохраняются, обратиться за медицинской помощью.

Нарушения со стороны ЖКТ

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы. Если перерыв в применении препарата Экселон^® ТТС составил более 3 дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® ТТС 4,6 мг/24 ч).

Выраженность таких дозозависимых НЯ со стороны ЖКТ, как тошнота, рвота и диарея, наблюдающихся в начале лечения или при увеличении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина, в случае отсутствия эффекта следует прервать терапию ТТС Экселон^®. Данные НЯ чаще встречаются у женщин. Пациентам, у которых развились признаки дегидратации, вследствие продолжительной диареи или рвоты, рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы или отмена терапии ривастигмином, из-за возможного риска развития серьезных осложнений.

Снижение массы тела

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать вес больных.

Другие НЯ, связанные с повышением активности холинергической системы

Как и при применении других холиномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Экселон^® ТТС у пациентов с синдромом слабости синусного узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада); у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

Холинергическая стимуляция может приводить к:

- повышению секреции соляной кислоты в желудке, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Экселон^® ТТС у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или у больных, предрасположенных к этим состояниям;

- развитию или обострению обструкции мочевыводящих путей и судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

Подобно другим холиномиметикам, при применении ривастигмина возможно возникновение увеличение выраженности экстрапирамидных расстройств.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»

На электрокардиограмме пациентов, получающих терапию ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может наблюдаться удлинение интервала QT. Ривастигмин может вызывать брадикардию, которая представляет собой фактор риска возникновения torsade de pointes (тахикардия типа «пируэт»), преимущественно у пациентов с факторами риска. Следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным риском развития тахикардии типа «пируэт»; например при декомпенсированной сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда, брадиаритмии, гипокалиемии или гипомагниемии, удлинении интервала QT в анамнезе или семейном анамнезе или одновременном применении с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT и/или тахикардию типа «пируэт». Может также потребоваться клинический мониторинг (см. «Взаимодействие»).

Реакции в месте прикрепления ТТС Экселон^® и кожные реакции

Кожные реакции, возникающие на фоне применения препарата Экселон^® ТТС, как правило, легкой или умеренной степени выраженности. Эти реакции не являются показателем сенсибилизации организма пациента к ривастигмину. Тем не менее на фоне применения препарата Экселон^® ТТС может возникнуть аллергический контактный дерматит.

Аллергический контактный дерматит следует заподозрить, если в месте прикрепления ТТС возникла кожная реакция, распространяющаяся за пределы размера ТТС, или кожные реакции в месте прикрепления достигли выраженной интенсивности (например, усиливающаяся эритема, отек, возникновение папул, везикул), а также если выраженность кожных реакций существенно не уменьшается в течение 48 ч после удаления ТТС. В этих случаях лечение препаратом следует прекратить (см. «Противопоказания»).

При развитии у пациентов реакции в месте прикрепления ТТС, похожей на контактный аллергический дерматит, на фоне применения препарата Экселон^® ТТС, если есть необходимость продолжения терапии ривастигмином, пациента под контролем медицинского персонала и после получения отрицательного результата при проведении аллергологического тестирования рекомендовано перевести на лекарственные формы ривастигмина для приема внутрь. Некоторые пациенты, сенсибилизированные к ривастигмину вследствие применения Экселон^® ТТС, не смогут применять ривастигмин в других лекарственных формах.

В ходе пострегистрационного применения препарата были получены данные о развитии у некоторых пациентов распространенного аллергического дерматита при применении ривастигмина вне зависимости от способа применения (внутрь или трансдермально). В этих случаях препарат следует полностью отменить (см. «Противопоказания»). Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о возможности развития соответствующих кожных реакций на фоне применения ривастигмина.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. В клинических исследованиях препарата Экселон^® ТТС возраст 88% пациентов составлял 65 лет и более, а возраст 55% пациентов более 75 лет. В целом различий в безопасности и эффективности применения препарата в зависимости от возраста выявлено не было. Тем не менее нельзя исключить индивидуальную более высокую чувствительность к воздействию препарата у пациентов более старшего возраста.

Нарушения функции печени. При приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции ривастигмина, в связи с чем может потребоваться снижение дозы в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории. Изучение применения ривастигмина у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не проводилось.

Нарушения функции почек. При приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции ривастигмина, в связи с чем может потребоваться снижение дозы в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории.

Пациенты с низкой или высокой массой тела

В связи с наличием связи между массой тела и экспозицией ривастигмина следует тщательно титровать дозу и контролировать состояние пациентов с низкой или высокой массой тела.

Влияние на способнсть управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может вызывать постепенное ухудшение способности управления транспортными средствами или поставить под угрозу возможность их использования. У пациентов, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Ривастигмин может вызывать обмороки или делирий. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

ТТС: с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая. На подложке ТТС надпечатка «CNFU».