Гемцитабин-актавис лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг флакон 1 шт. в Таре

Гемцитабин-Тева вводят внутривенно (в/в) капельно в течение 30 минут.

Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

При немелкоклеточном раке легкого (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28‑дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28‑дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75–100 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

При применении в составе комбинированной терапии с карбоплатином рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе из расчета AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») 5,0мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

При раке молочной железы (нерезектабельном, местнорецидивирующем или метастатическом) при применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят перед гемцитабином в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21‑дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

При уротелиальном раке (местнораспространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

При эпителиальном раке яичников (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 800–1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28‑дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии с карбоплатином рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4,0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21‑дневного цикла.

При раке поджелудочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28‑дневного цикла.

При раке желчевыводящих путей проводится комбинированная терапия с цисплатином.

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21‑дневного цикла.

При раке шейки матки (местнораспространенном или метастатическом) в составе комбинированной терапии с цисплатином. При местнораспространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводят в дозе 70 мг/м" в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии цисплатин вводят в дозе 40 мг/м с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина 1 раз в неделю за 1–2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м².

Коррекция дозы

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1,5*10⁹/л и количество тромбоцитов не менее 100*10⁹/л.

В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы.

*При увеличении количества нейтрофилов до 0,5*10⁹/л и тромбоцитов до 50*10⁹/л введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1,5*10⁹/л и тромбоцитов до 100*10⁹/л.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1,5*10⁹/л и тромбоцитов до 100*10⁹/л.

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

-        снижение абсолютного числа нейтрофилов <0.5*10⁹/л, продолжающееся более 5 дней,

-        снижение абсолютного числа нейтрофилов <0,1*10⁹/л, продолжающееся более 3 дней.

-        фебрильная нейтропения,

-        снижение числа тромбоцитов <25*10⁹/л,

-        цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению гемцитабина у этой категории пациентов нет (см. раздел Особые указания и Фармакокинетика).

Почечная недостаточность умеренной или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Нет данных, доказывающих необходимость снижение дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с рекомендованными дозами для общей популяцией пациентов (см. раздел Фармакокинетика).

Детский возраст (младше 18 лет)

Не рекомендуется применение препарата у детей младше 18 лет в виду недостаточности данных об эффективности и безопасности гемцитабина у данной группы пациентов.

Правила приготовления раствора для инфузии

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида (без консервантов).

Из соображений снижения растворимости максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах, приготовленных с концентрацией более 40 мг/мл, возможно неполное растворение лиофилизата, следует избегать превышения концентрации раствора 40 мг/мл.

1. При приготовлении раствора необходимо соблюдение требований асептики для приготовления растворов для в/в введения.

2. Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в 5 мл, и 1 г — в 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Общий объем после разведения составляет 5,26 мл (для 200 мг) и 26,3 мл (для 1000 мг) соответственно. При данном разведении концентрация гемцитабина составляет 38 мг/мл с учетом объема лиофилизата. Флакон взболтать до полного растворения лиофилизата. Приготовленный раствор гемцитабина. содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов) в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

3. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.

1 флакон 200 мг содержит:

Действующее вещество:

Гемцитабина гидрохлорид — 228,0 мг, соответствующий гемцитабину основанию — 200,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол — 200,0 мг, натрия ацетата тригидрат — 20,74 мг, соответствующий натрию ацетату безводному — 12,50 мг, натрия гидроксид (1 М раствор) до pH 3,0 (2,8–3,2).

1 флакон 1000 мг содержит:

Действующее вещество:

Гемцитабина гидрохлорид — 1140,0 мг, соответствующий гемцитабину основанию — 1000,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол — 1000,0 мг, натрия ацетата тригидрат — 103,70 мг, соответствующий натрию ацетату безводному — 62,50 мг, натрия гидроксид (1 М раствор) до pH 3,0 (2,8–3,2).

-        Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.

-        Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.

-        Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).

-        Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.

-        Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.

-        Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

-        Рак желчевыводящих путей.

Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при местнораспространенном мелкоклеточном раке легкого, местнораспространенном рефрактерном раке яичка.

-        Гиперчувствительность к активному или вспомогательным веществам препарата;

-        Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания);

-        Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

-        печеночная недостаточность;

-        нарушение функции почек;

-        угнетение костномозгового кроветворения;

-        заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе;

-        острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе, ветряная оспа, опоясывающий лишай).

Беременность

Нет достаточных данных о применении гемцитабина во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Применение препарата в период беременности противопоказано. Женщине не следует беременеть в период лечения препаратом. В случае наступления беременности об этом следует незамедлительно поставить в известность своего лечащего врача.

Грудное вскармливание

Неизвестно выделяется ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить появления нежелательных эффектов у ребенка. В случае применения препарата Гемцитабин-Тева следует отказаться от грудного вскармливания.

Наиболее часто сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций (НР) в период лечения гемцитабином: тошнота с или без нее, повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (ACT)) и щелочной фосфатазы, данные реакции развивались приблизительно у 60% пациентов. Протеинурия и гематурия развивались приблизительно у 50% пациентов, одышка — у 10–40% пациентов (максимальная частота наблюдалась у пациентов с раком легких). Аллергические реакции в виде кожной сыпи отмечались у приблизительно 25% пациентов, данная реакция сопровождалась зудом у 10% пациентов.

Частота и тяжесть нежелательных реакций связана с дозой, скоростью инфузии и интервалами между введениями гемцитабина (см. раздел Особые указания).

Нежелательные реакции, требующие ограничения дозы: снижение тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел Способ применения и дозы).

Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

В каждой из подгрупп по частоте появления нежелательных реакций сами реакции представлены в порядке снижения их серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — лейкопения (нейтропения степень 3–19,3%; степень 4–6%) (угнетение функции костного мозга, как правило, легкой или умеренной степени и преимущественно проявляется в отношении числа гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко — анафилактоидная реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто — анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, бессонница, сонливость; нечасто — нарушения мозгового кровообращения; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел Особые указания).

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — аритмия, преимущественно суправентрикулярная, сердечная недостаточность; редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов:

Редко — клинические признаки васкулита периферических сосудов и гангрены, снижение артериального давления; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров (см. раздел Особые указания).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто — одышка — как правило, легкой степени и проходит быстро без лечения; часто — кашель, ринит; нечасто — интерстициальный пневмонит (см. раздел Особые указания), бронхоспазм — как правило, легкой степени и временный, но может потребоваться внутривенное введение лекарственных средств; редко — отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (см. раздел Особые указания).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — рвота, тошнота; часто — диарея, стоматит и язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор; очень редко — ишемический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто — увеличение активности «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто — повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и летальный исход; редко — повышение активности гаммаглутамилтрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — сыпь аллергической природы, часто сопровождающаяся зудом, алопеция; часто — кожный зуд, потливость; редко — тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; язвы, образование везикул и ранок, шелушение; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — боль в спине, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень редко — гематурия, протеинурия легкой степени; нечасто — почечная недостаточность (см. раздел Особые указания), гемолитико-уремический синдром (см. раздел Особые указания).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — гриппоподобные симптомы — наиболее часты из них: повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия. Также были зарегистрированы кашель, ринит, слабость, потливость и нарушения сна. Отеки/периферические отеки, включая отек лица (как правило, отеки обратимы и проходят после прекращения лечения); часто — повышение температуры тела, астения, озноб; редко — реакции в месте введения, преимущественно легкой степени.

Травмы интоксикации и осложнения манипуляций:

Редко — лучевая токсичность (см. раздел Взаимодействия с другими лекарственными препаратами), местная воспалительная реакция в ранее облученной области.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Частота появления реакций со стороны системы кроветворения степени 3 и 4, особенно нейтропении, повышалась при одновременном применении гемцитабина с паклитакселом. Однако повышение частоты появления данных реакций не было связано с увеличением частоты инфекционных заболеваний или событий, связанных с кровотечением. При одновременном применении гемцитабина с паклитакселом более часто наблюдались усталость и фебрильная нейтропения. Усталость, не связанная с развитием анемии, обычно проходила после первого цикла лечения.

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 5,7%, тромбоцитопения — 5,3%, нейтропения — 31,3%.

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения — 4,6%, повышенная утомляемость — 5,7%, диарея — 3,1%, моторная нейропатия — 2,3%, сенсорная нейропатия — 5,3%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 1,1%, тромбоцитопения — 0,4%, нейтропения — 17,2% (нейтропения IV степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6% пациентов).

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения — 0,4 %, повышенная утомляемость — 0,8%, диарея — 3,1%, моторная нейропатия — 0,4%, сенсорная нейропатия — 0,4%.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 24%, тромбоцитопения — 29%.

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота — 22%, диарея — 3%, инфекция — 2%, стоматит — 1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 4%, тромбоцитопения — 29%.

Негематологическая токсичность: инфекция — 1%.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 22,3%, нейтропения — 41,7%, тромбоцитопения — 30,3%, лейкопения — 48,0%.

Негематологическая токсичность: кровотечение — 1,8%, фебрильная нейтропения — 1,1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность: анемия — 5,1%, нейтропения — 28,6%, тромбоцитопения — 4,6%, лейкопения — 5,1%.

Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении — 0,6%.

Пострегистрационный опыт применения

При применении гемцитабина в пострегистрационной практике отмечались следующие НР, перечисленные ниже с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (достоверно оценить частоту не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Часто — инфекции; частота неизвестна — сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень редко — тромботическая микроангиопатия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Частота неизвестна — псевдоцеллюлит.

Антидот при передозировке гемцитабина неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² в/в в течение 30 минут каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости проводят симптоматическое лечение.