Флуконазол
Одновременное применение со следующими препаратами противопоказано:
Астемизол: одновременное применение с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением плазменных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».
Амиодарон: возможно ингибирование метаболизма амиодарона; одновременное применение может приводить к удлинению интервала QT.
Пимозид: возможно повышение концентрации пимозида в плазме крови, что может приводить к удлинению интервала QT и развитию аритмии типа «пируэт».
Терфенадин: возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Хинидин: возможно ингибирование метаболизма хинидина; применение хинидина ассоциируется с удлинением интервала QT и редкими случаями развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».
Цизаприд: при одновременном применении возможно выраженное увеличение плазменной концентрации цизаприда и развитие нежелательных реакции со стороны сердца (увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа «пируэт»).
Эритромицин: одновременное применение потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, аритмия желудочковая типа «пируэт») и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40% (клиническая значимость маловероятна).
Рифампицин повышает метаболизм флуконазола, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме. Может потребоваться повышение дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и увеличение периода полувыведения алфентанила; может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Азитромицин: при одновременном применении выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Амитриптилин, нортриптилин: отмечается увеличение эффекта; при необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Антикоагулянты: у пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового типа или производные индандиона, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения (возможно увеличение протромбинового времени).
Алкалоиды барвинка: возможно увеличение концентрации алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови (риск нейротоксичности).
Бензодиазепины (короткого действия): флуконазол повышает плазменные концентрации мидазолама и триазолама; может потребоваться снижение дозы бензодиазепинов и тщательный контроль состояния пациентов.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол может увеличивать системную экспозицию антагонистов кальция. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Витамин А. Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. При применении данной комбинации следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола и флуконазола приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола. Одновременное применение данных препаратов не рекомендуется.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови; возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется.
Зидовудин: флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина соответственно на 84% и 74%, вследствие снижения его клиренса приблизительно на 45%. Поэтому возможно повышение риска побочных эффектов зидовудина. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития связанных с зидовудином побочных реакций.
Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3А, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Карбамазепин: флуконазол повышает плазменную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74); необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона; может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): флуконазол может увеличивать системную экспозицию НПВП.
Невирапин: совместный прием с флуконазолом увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
Возможно увеличение периода полувыведения пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) при одновременном приеме с флуконазолом.
Пероральные контрацептивы: при применении 200 мг флуконазола наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Не ожидается влияния флуконазола на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Рифабутин: возможно увеличение концентрации рифабутина в плазме; при одновременном применении описаны случаи увеита.
Саквинавир: при одновременном применении с флуконазолом AUC саквинавира повышается приблизительно на 50%, C max — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50%; может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Флуконазол повышает концентрацию сиролимусав плазме крови; необходима коррекция дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Флуконазол повышает концентрацию в плазме такролимуса; пациентов следует тщательно наблюдать (риск нефротоксического действия) и корректировать в дозу такролимуса в зависимости от степени повышения его концентрации в плазме крови.
Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме крови; больные, у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2С19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Флуконазол повышает концентрацию фенитоина в плазме крови; необходимы контроль концентрации фенитоина в плазме крови и, при необходимости, коррекция дозы.
Фентанил: флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила; повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции. При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза.
Циклоспорин: возможно повышение концентрации циклоспорина при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг/сут.
Циклофосфамид: при одновременном применении с флуконазолом отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Азитромицин
Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами цитохрома P450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетических взаимодействиях аналогичных эритромицину и другим макролидам, азитромицин не является индуктором и ингибитором изоферментов цитохрома P450.
Антациды (алюминий и магнийсодержащие) замедляют и снижают абсорбцию.
Антикоагулянты: при совместном применении с антикоагулянтами непрямого действия кумаринового ряда (варфарин) возможно усиление антикоагуляционного эффекта; пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени.
Дигоксин: возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови; при совместном приеме необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови.
Зидовудин: азитромицин оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в том числе выведение почками, зидовудина и его глюкуронидного метаболита, однако увеличивается концентрация активного метаболита — фосфорилированного зидовудина в моноядерных клетках периферической крови (клиническое значение данного факта не определено).
Нелфинавир: при одновременном применении наблюдалось повышение равновесной концентрации азитромицина в плазме крови; клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина не требуется.
Рифабутин: при одновременном применении наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимающих азитромицин и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Терфенадин: необходимо учитывать, что при одновременном применении с антибиотиками класса макролидов возможны аритмия и удлинение QT интервала.
Циклоспорин: при одновременном применении необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.
Циметидин не влияет на фармакокинетику азитромицина, при условии применения циметидина за 2 часа до азитромицина.
Эрготамин и дигидроэрготамин: усиление токсического действия (вазоспазм, дизестезия); совместное применение не рекомендуется.
Секнидазол
Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) и повышает риск возникновения кровотечений за счет снижения печеночного метаболизма антикоагулянтов.
Одновременный прием с дисульфирамом приводит к развитию острого делирия, спутанности сознания; совместное применение не рекомендуется.
Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола (см. раздел «Особые указания»).