Прогинова драже 2 мг 21 шт. в Тосно

Перорально. Таблетку следует принимать примерно в одно и то же время, целиком, запивая 1 стаканом воды или молока, независимо от приема пищи.

Режим дозирования

Препарат Прогинова^® содержит только эстроген.

Препарат следует принимать по 1 табл. 1 раз в сутки, ежедневно, примерно в одно и то же время, в течение 21 дня. После окончания приема таблеток из упаковки препарата Прогинова^® следует начинать прием препарата из новой упаковки без перерыва. Перед началом терапии препаратом следует исключить беременность.

У женщин, не получающих МГТ/ЗГТ, или при переводе женщины с непрерывного режима применения комбинированного препарата для МГТ/ЗГТ терапию препаратом Прогинова^® можно начинать в любой день.

При переходе с циклического режима применения препаратов для МГТ/ЗГТ прием препарата Прогинова^® следует начинать после завершения курса предыдущей терапии без перерыва.

Для женщин без гистерэктомии в анамнезе (с сохраненной маткой) с целью профилактики гиперплазии и рака эндометрия дополнительно должен быть назначен прием гестагена в течение не менее 12–14 дней каждого месяца. Следует применять только гестагены, разрешенные для комбинированной терапии с эстрогенами.

У женщин с гистерэктомией (удаленной маткой), при отсутствии в анамнезе диагностированного эндометриоза, дополнительного применения гестагена не требуется.

Пропуск приема препарата

Если женщина забыла принять препарат Прогинова^® в обычное время, и с момента планируемого приема прошло не более 12 ч, следует принять пропущенную дозу препарата сразу же, как только женщина вспомнит об этом. Следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), пропущенную таблетку принимать не нужно. Прием препарата Прогинова^® должен быть продолжен на следующий день в обычное время.

Пропуск приема препарата повышает вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Отсутствуют клинические данные в отношении необходимости коррекции дозы у пожилых женщин. Опыт применения МГТ/ЗГТ у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен (см. «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных клинических исследований у женщин с почечной недостаточностью не проводилось. Имеющиеся клинические данные не указывают на необходимость коррекции дозы у таких пациенток.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Специальных клинических исследований у женщин с печеночной недостаточностью не проводилось. Применение препарата у женщин с заболеваниями печени тяжелой степени противопоказано (см. «Противопоказания»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Прогинова^® у детей и подростков с рождения до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Действующим веществом препарата Прогинова^® является эстрадиола валерат — эфир валериановой кислоты эндогенного женского эстрогена эстрадиола.

Эстрадиола валерат (синтетический валерат 17β-эстрадиола) расщепляется в организме до 17β-эстрадиола, химически и биологически идентичного эндогенному эстрадиолу человека. Он восполняет дефицит эстрогенов после наступления менопаузы и облегчает связанные с этим симптомы менопаузы.

Эстрогены предотвращают потерю костной ткани после наступления менопаузы или удаления яичников.

Препарат Прогинова^® не подавляет овуляцию и практически не влияет на выработку гормонов в самом организме.

Клиническая эффективность и безопасность

Облегчение симптомов, вызванных дефицитом эстрогенов и влияние на кровотечения. На фоне снижения и прекращения секреции эстрадиола яичниками во время менопаузы возможны нестабильность терморегуляции, сопровождающаяся приливами; нарушение сна; повышенное потоотделение; атрофия слизистой оболочки мочевыводящих и половых путей (симптомы: диспареуния, недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища); снижение либидо; нервозность, раздражительность; боли в области сердца; тахикардия; повышенная утомляемость; снижение памяти и концентрации внимания. Менопаузальная/заместительная гормональная терапия (МГТ/ЗГТ) облегчает многие из этих симптомов дефицита эстрогенов у женщин в менопаузе в первые недели лечения.

С целью снижения риска развития гиперплазии и рака эндометрия на фоне применения эстрадиола валерата для женщин с интактной (сохраненной) маткой рекомендуется дополнительный прием гестагена в течение не менее 12 дней в каждом цикле МГТ/ЗГТ.

Добавление гестагена к режиму заместительной терапии эстрогеном не влияет на эффективность эстрогена при его применении по зарегистрированным показаниям.

Профилактика остеопороза. Дефицит эстрогенов в период менопаузы связан с повышенным обменом костной ткани и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) зависит от дозы. МГТ/ЗГТ в отношении снижения потери МПКТ эффективна только в период терапии, после прекращения МГТ/ЗГТ потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не получающих МГТ/ЗГТ. Результаты исследования Инициатива по охране здоровья женщин (WHI, США) и метаанализов показывают, что длительная МГТ/ЗГТ препаратами, содержащими только эстрогены или комбинацию эстрогенов с гестагенами, у преимущественно здоровых женщин позволяет снизить риск переломов бедра, позвоночника или других остеопоротических переломов. Имеются ограниченные клинические данные, свидетельствующие, что МГТ/ЗГТ может также предотвращать переломы у женщин со сниженной МПКТ и/или установленным остеопорозом.

Абсорбция

После приема эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. В процессе абсорбции эстрадиола валерат расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Максимальные концентрации эстрадиола в плазме крови достигаются через 0,5–3 ч. Через 6–8 ч, как правило, наблюдается второй пик концентрации, в связи с возможной кишечно-печеночной рециркуляцией эстрадиола. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола валерата. Абсолютная биодоступность эстрадиола составляет 3–5% от пероральной дозы эстрадиола валерата.

Распределение

В плазме крови эстрадиол находится в основном в связанном с белками состоянии: около 37% — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и 61% — с альбумином.

Биотрансформация

Эстеразы в плазме и печени расщепляют эстрадиола валерат на эстрадиол и валериановую кислоту. Дальнейшее расщепление валериановой кислоты путем β-окисления приводит к образования CO₂ и воды в качестве конечных продуктов. Сам эстрадиол подвергается нескольким стадиям гидроксилирования. Его метаболиты, а также неизмененное вещество конъюгируются. Промежуточные продукты метаболизма представляют собой эстрон и эстриол, которые обладают собственной эстрогенной активностью, не столь выраженной, как у эстрадиола. Концентрация конъюгированного эстрона в плазме в 25–30 раз выше, чем концентрация неконъюгированного эстрона. В исследовании с использованием радиоактивного меченого эстрадиола валерата около 20% радиоактивных веществ в плазме можно было охарактеризовать как неконъюгированные стероиды, 17% как глюкуронизированные стероиды и 33% как стероидные сульфаты. Около 30% всех веществ не могли быть извлечены из водной фазы и, следовательно, вероятно, представляют собой метаболиты с высокой полярностью.

Элиминация

Эстрадиол и его метаболиты выводятся почками (в основном в виде сульфатов, глюкуронидов) и через кишечник в соотношении 9:1. T_1/2 эстрадиола после перорального приема составляет приблизительно 24 ч.

Препарат Прогинова^® показан к применению у женщин старше 18 лет.

менопаузальная/заместительная гормональная терапия (МГТ/ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов в период перименопаузы и постменопаузы (не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации в случае естественной менопаузы или сразу же после менопаузы в результате хирургического вмешательства, например двухсторонней овариоэктомии);

профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.

Опыт применения препарата Прогинова^® у женщин старше 65 лет ограничен.

МГТ/ЗГТ противопоказана при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска. В случае развития любого из перечисленных далее заболеваний на фоне МГТ/ЗГТ прием препарата Прогинова^® следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом:

гиперчувствительность к эстрадиола валерату или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

вагинальное кровотечение неясного генеза;

диагностированный, в анамнезе или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ);

диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);

нелеченая гиперплазия эндометрия;

венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия);

наличие факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (см; «Особые указания»);

диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина C, протеина S, антитромбина III);

опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;

острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функциональных проб печени не нормализовались);

выраженная гипертриглицеридемия;

порфирия;

беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»);

возраст до 18 лет.

Беременность

Применение препарата Прогинова^® противопоказано во время беременности.

Если беременность наступила во время лечения препаратом, прием препарата Прогинова^® следует немедленно прекратить.

На сегодняшний день результаты большинства эпидемиологических исследований в отношении случайного воздействия на плод эстрогенов указывают на отсутствие тератогенных или фетотоксичных эффектов.

Лактация

Применение препарата Прогинова^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Табличное резюме нежелательных реакций

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Прогинова^® и других пероральных препаратов для МГТ/ЗГТ, указанные ниже, распределены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* См. дополнительную информацию ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск рака молочной железы. Имеются сведения о двукратном увеличении риска РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и гестагеном в течение более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, получающих монотерапию эстрогеном, существенно ниже, чем у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и гестагена.

Уровень риска зависит от длительности применения (см. «Особые указания»).

Результаты самого большого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и самого большого эпидемиологического исследования (MWS) представлены ниже.

Предполагаемый дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет применения (по данным Исследования миллиона женщин — MWS)

^a На основе исходных данных о частоте случаев в развитых странах.

^b Общий ОР не является постоянным и увеличивается с увеличением длительности применения.

Примечание: т.к. фоновая частота случаев РМЖ в разных странах ЕС различается, количество дополнительных случаев РМЖ также будет меняться соответственно.

Предполагаемый дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет применения (по результатам исследования Инициатива по охране здоровья женщин — WHI, США)

КЛЭ — конъюгированный лошадиный эстроген.

МПА — медроксипрогестерона ацетат.

^a WHI исследование у женщин с удаленной маткой, у которых не выявлено повышения риска развития РМЖ.

^b Анализ женщин, не применявших МГТ/ЗГТ до начала исследования, не выявил повышенного риска в течение первых 5 лет лечения; после 5 лет лечения риск был выше, чем у женщин, не применявших МГТ/ЗГТ.

Риск рака эндометрия

Женщины в постменопаузе с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, не применяющих МГТ/ЗГТ.

У женщин с сохраненной маткой применение МГТ/ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном не рекомендуется из-за повышенного риска рака эндометрия (см. «Особы указания»).

В зависимости от длительности применения и дозы при приеме только эстрогена, повышенный риск рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях составлял от 5 до 55 дополнительных случаев на одну из 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Добавление гестагена к терапии только эстрогеном в течение не менее 12 дней на цикл может предотвратить этот риск. Данные Исследования миллиона женщин показали, что применение в течение 5 лет комбинированной МГТ/ЗГТ (в циклическом или непрерывном режиме) не повышает риск рака эндометрия (ОР: 1,0; 95% ДИ: 0,8–1,2).

Рак яичников

Применение МГТ/ЗГТ в виде монотреапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном связывают с чуть более повышенным риском диагностированного рака яичников (см. «Особые указания»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск рака яичников у женщин на МГТ/ЗГТ в сравнении с женщинами, которые никогда не применяли МГТ/ЗГТ (ОР: 1,43; 95% ДИ: 1,31–1,56). В отношении женщин в возрасте 50–54 лет применение МГТ/ЗГТ в течение 5 лет приводило к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. Среди женщин в возрасте 50–54 лет, не принимавших МГТ/ЗГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 женщин из 2000 за 5-летний период.

Риск ВТЭ

МГТ/ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития ВТЭ, т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение 1-го года МГТ/ЗГТ (см. «Особые указания»).

Предполагаемый дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет (по результатам исследования Инициатива по охране здоровья женщин — WHI, США)

^a Исследование в отношении женщин с удаленной маткой.

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно выше у женщин в возрасте старше 60 лет на фоне комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном (см. «Особые указания»).

Риск ишемического инсульта

МГТ/ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном с гестагеном связано с 1,5–кратным повышением относительного риска ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта при МГТ/ЗГТ не повышается.

Данный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но исходный риск сильно зависит от возраста: общий риск инсульта у женщин, применяющих МГТ/ЗГТ, с возрастом увеличивается (см. «Особые указания»).

Предполагаемый дополнительный риск развития ишемического инсультаa при применении свыше 5 лет (по результатам исследования Инициатива по охране здоровья женщин — WHI, США

^a Не делали отличий между ишемическим и геморрагическим инсультом.

В случае начала МГТ/ЗГТ у женщин в возрасте старше 65 лет повышается риск развития деменции (см. «Особые указания»).

Симптомы: при острой передозировке могут появиться тошнота, рвота, чувство напряжения в молочных железах, кровотечение из половых путей.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическую терапию.

При необходимости применения других лекарственных препаратов следует ознакомиться с их инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) и/или общей характеристикой лекарственного препарата для учета возможных взаимодействий.

Влияние других лекарственных препаратов на эффективность препарата Прогинова^®

Лекарственные препараты, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности за счет индукции ферментов). Метаболизм эстрогенов (и гестагенов) может увеличиваться при одновременном применении лекарственных препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени (в частности, изоферменты системы цитохрома P450), таких как противоэпилептические препараты (например, барбитураты, примидон, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), и возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Повышенный метаболизм эстрогенов (и гестагенов) может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения, максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения совместного применения препарата-индуктора и эстрогена (и гестагена) индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Вещества с различным влиянием на клиренс половых гормонов. При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или гестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо, в связи с чем необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) и/или общей характеристикой лекарственных препаратов для лечения ВИЧ/гепатита С, с целью выявления потенциальных взаимодействий.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов). Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повысить концентрации в плазме крови гестагена или эстрогена, или обоих гормонов.

В результате изменений кишечной флоры после сопутствующего применения активированного угля и/или антибиотиков, таких как ампициллин или тетрациклины, которые могут ослаблять действие препарата Прогинова^®, наблюдалось снижение уровня эстрадиола в организме. В подобных случаях сообщалось также об увеличении частоты внутрицикловых кровотечений.

Влияние препарата Прогинова^® на другие лекарственные препараты

Эстрогены могут усиливать активность и побочные эффекты имипрамина.

Сопутствующее применение циклоспорина может привести к повышению уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в крови вследствие замедления выведения циклоспорина печенью.

Поскольку эстроген оказывает влияние на толерантность к глюкозе (которая снижается) у пациенток с сахарным диабетом, может потребоваться коррекция дозы пероральных гипогликемических средств или инсулина.

Другие виды взаимодействия

Влияние на результаты лабораторных исследований. Применение половых гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические параметры печени, щитовидной железы, показатели функции надпочечников и почек, концентрацию белков (носителей) в плазме крови, например фракции кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и фракции липидов/липопротеинов, параметры коагуляции и фибринолиза, показатели метаболизма глюкозы. Как правило, изменения находятся в пределах нормы (см. «Особые указания»).

При применении препарата следует соблюдать осторожность при наличии (в т.ч. в анамнезе) любых из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска. Это применимо даже в том случае, если одно из нижеперечисленных заболеваний/состояний возникло или обострилось в ходе текущей МГТ/ЗГТ:

- лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз;

- факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий;

- факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, в т.ч. наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников 1-й линии (мать, сестры);

- артериальная гипертензия;

- доброкачественные опухоли печени (например, гепатоцеллюлярная аденома);

- сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;

- гипертриглицеридемия в анамнезе;

- холелитиаз;

- холестатическая желтуха или холестатический зуд в анамнезе во время предшествующей беременности;

- врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);

- наследственный ангионевротический отек;

- хроническая сердечная или почечная недостаточность;

- мигрень или системная головная боль;

- системная красная волчанка;

- гиперплазия эндометрия в анамнезе;

- эпилепсия;

- бронхиальная астма;

- отосклероз.

МГТ/ЗГТ с целью лечения дефицита эстрогенов в постменопаузе необходимо проводить только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения польза-риск применения препарата Прогинова^®, продолжение терапии считается обоснованным только в случае превышения ожидаемой пользы над возможными рисками.

Имеются ограниченные данные в отношении рисков, связанных с МГТ/ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение польза-риск у них может быть более благоприятным, чем для женщин более старшего возраста.

Лечение препаратом Прогинова^® не предотвращает беременность и не защищает от ВИЧ или других заболеваний, передающихся половым путем.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением МГТ/ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально. Женщина должна быть предупреждена о необходимости информирования лечащего врача в случае изменений в молочных железах. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию препаратом следует немедленно прекратить в случае выявления противопоказания или при возникновении следующих состояний:

- желтуха или ухудшение функции печени;

- значительное повышение артериального давления;

- возникновение головной боли по типу мигрени;

- беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин сохраненной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при МГТ/ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном в течение длительного времени.

Увеличение риска рака эндометрия при монотерапии эстрогеном составляет от 2 до 12 раз, в сравнении с женщинами, не получающими МГТ/ЗГТ, в зависимости от продолжительности МГТ/ЗГТ и дозы эстрогена. После прекращения МГТ/ЗГТ риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет. Добавление гестагена циклично в течение не менее 12 дней в каждом цикле или применение комбинированной (эстроген + гестаген) МГТ/ЗГТ в непрерывном режиме может предотвратить чрезмерный риск, связанный с монотерапией эстрогеном.

При пероральном приеме эстрадиола в дозе более 2 мг, конъюгированных лошадиных эстрогенов в дозе >0,625 мг и трансдермальных пластырей с содержанием эстрадиола >50 мкг/сутки, безопасность дополнительного применения гестагена для эндометрия не была подтверждена.

В течение первых месяцев применения препарата Прогинова^® возможны кровянистые выделения или прорывное кровотечение. При появлении кровянистых выделений/кровотечения из влагалища через несколько месяцев после начала приема препарата или их сохранении после прекращения МГТ/ЗГТ необходимо проведение соответствующего обследования для исключения злокачественных новообразований эндометрия (включая биопсию эндометрия). Пациентка должна быть проинформирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае появления или продолжающегося кровотечения из половых путей.

Неконтролируемая стимуляция эстрогеном может привести к предраковой или злокачественной трансформации в остаточных очагах эндометриоза. В связи с чем, при наличии диагностированных остаточных очагов эндометриоза, у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза требуется добавление гестагена при МГТ/ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном.

РМЖ

При проведении МГТ/ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и гестагеном, а также, возможно, получающих МГТ/ЗГТ только эстрогеном. Риск развития РМЖ зависит от длительности МГТ/ЗГТ.

Комбинированная МГТ/ЗГТ эстрогеном и гестагеном. Результаты эпидемиологических исследований и исследование WHI показали повышенный риск РМЖ на фоне комбинированной МГТ/ЗГТ эстрогеном и гестагеном, примерно после 3 лет применения.

МГТ/ЗГТ только эстрогеном. Исследование WHI не показало повышения риска развития РМЖ у женщин с гистерэктомией, получающих МГТ/ЗГТ только эстрогеном. Наблюдательные исследования в основном выявили небольшое увеличение частоты РМЖ при монотерапии эстрогеном. Повышение риска было существенно ниже, чем при МГТ/ЗГТ комбинацией эстрогена с гестагеном.

Повышенный риск РМЖ становился заметным через несколько лет применения, но возвращается к исходному риску с учетом возраста через несколько (не более 5) лет после окончания лечения.

МГТ/ЗГТ, особенно комбинированными препаратами, может увеличивать плотность ткани молочной железы, что может затруднять рентгенологическое диагностирование РМЖ при маммографии.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем РМЖ. Эпидемиологические данные большого метаанализа показали, что МГТ/ЗГТ только эстрогеном или комбинацией эстрогена с гестагеном (не менее 5 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Повышенный риск уменьшался с течением времени после прекращения МГТ/ЗГТ.

Результаты некоторых исследований, в т.ч. исследования WHI, свидетельствуют о том, что длительная МГТ/ЗГТ комбинированными препаратами имеет сходный или незначительно меньший риск.

ВТЭ

МГТ/ЗГТ связана с увеличением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3–3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года применения МГТ/ЗГТ, чем в более поздние сроки. У пациенток с подтвержденным тромбофилическим нарушением существует высокий риск ВТЭ, а МГТ/ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с этим МГТ/ЗГТ у таких женщин противопоказана.

Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.

Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. В случае длительной иммобилизации, обусловленной плановым оперативным вмешательством, следует временно прекратить МГТ/ЗГТ за 4–6 недель до операции и возобновить только после полного восстановления мобильности женщины.

У женщин без ВТЭ в анамнезе, но с наличием ВТЭ в молодом возрасте у ближайших родственников, следует рассмотреть возможность скрининга на тромбофилию, предварительно обсудив с женщиной все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). Если обнаруживается тромбофилический дефект, отличный от тромбоза у родственников, или если дефект серьезный (например, дефицит антитромбина III, протеина C, протеина S или сочетание этих дефектов), МГТ/ЗГТ противопоказана.

Для женщин, получающих длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза-риск МГТ/ЗГТ.

В случае развития ВТЭ прием препарата следует немедленно прекратить. Женщина должна быть проинформирована о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении возможных признаков тромбоэмболических осложнений (например, отека или болезненности по ходу вены нижней конечности, внезапной боли в груди, одышки и т.д.).

ИБС

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных, свидетельствующих, что МГТ/ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.

Монотерапия эстрогенами. По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований, у женщин с гистерэктомией в анамнезе риск ИБС при МГТ/ЗГТ только эстрогеном не увеличивается.

Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном. Относительный риск ИБС несколько увеличивается при МГТ/ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген + гестаген). Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных МГТ/ЗГТ комбинированными препаратами, у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте очень мало, но будет увеличиваться с возрастом.

Ишемический инсульт

МГТ/ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген + гестаген) и МГТ/ЗГТ только эстрогеном сопряжена с увеличением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск с возрастом и временем после наступления менопаузы не меняется. Однако исходный риск инсульта в большей степени зависит от возраста, соответственно, и общий риск ишемического инсульта на фоне МГТ/ЗГТ увеличивается с возрастом. Риск геморрагического инсульта при МГТ/ЗГТ не увеличивается.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, в связи с чем пациентки с хронической сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Необходимо тщательно контролировать женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией, потому что в редких случаях МГТ/ЗГТ эстрогенами вызывала значительное увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита.

Эстрогены вызывают увеличение уровня тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в плазме крови, что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, который определяют по концентрации связанного с белками йода, уровню тироксина (Т₄) (с использованием методов разделения на колонке или радиоиммунного анализа) или уровню трийодтиронина (Т₃) (радиоиммунный анализ). Степень поглощения Т₃ снижается, что указывает на повышенную концентрацию ТСГ. Концентрации в плазме крови свободных Т₃ и Т₄ не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови, таких как КСГ и ГСПГ, могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.

Также могут увеличиваться концентрации других белков плазмы крови (ангиотензин-ренин-субстрат, α₁-антитрипсин, церулоплазмин).

Когнитивная функция на фоне МГТ/ЗГТ не улучшается. Имеются данные о повышенном риске развития деменции у женщин при начале МГТ/ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапии эстрогеном после 65 лет.

Следует проводить тщательный врачебный мониторинг (с регулярным определением концентрации пролактина) у пациенток с пролактиномой.

В некоторых случаях может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения при приеме МГТ/ЗГТ.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком применение экзогенных эстрогенов может вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека.

Вспомогательные вещества

Лактоза. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Сахароза. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами при применении препарата Прогинова^® не выявлено.

Таблетки, покрытые оболочкой: круглые, белого цвета, с гладкой однородной поверхностью.