Веро-метотрексат лиофилизат 500 мг флакон 1 шт. в Яранске

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

Дозы препарата свыше 100 мг/м² вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м²) обязательно последующее введение кальция фолината. В случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.

Следует избегать контакта кожи и слизистых оболочек с метотрексатом. В случае загрязнения пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

Флаконы предназначены только для одноразового применения!

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом. Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли

15–30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности) и/или 50 мг 1 раз в неделю с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг. Обычно после нормализации концентрации хорионического гонадотропина (ХГ) в моче, которая после 3 или 4 курса должна возвратиться к норме или составлять менее 50 МЕ/сутки, в течение периода от 4 до 6 недель следует полное исчезновение показателей, свидетельствующих о поражениях. После нормализации содержания ХГ рекомендуется провести дополнительно 1–2 курса терапии метотрексатом.

Лейкозы и лимфомы

200–500 мг/м² путем внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.

Нейролейкемии

12 мг/м² в течение 15 –30 секунд интратекально 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

С осторожностью вводить интратекально. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Солидные опухоли

В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30 –40 мг/м² внутривенно струйно 1 раз в неделю.

Грибовидный микоз

Внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Псориаз (в т.ч. псориатический артрит)

За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг один раз в неделю внутривенно или внутримышечно. Дозу обычно наращивают постепенно, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит

Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно или внутримышечно, или по 2,5 мг через каждые 12 часов (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг.

Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Оптимальная длительность терапии не установлена.

Ювенильный хронический артрит

У детей до 16 лет доза составляет 10 –20 мг/м² в неделю. Обычно эффективной дозой является 10 –15 мг/м² в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. Из-за ограниченных данных внутривенного применения у детей препарат следует вводить внутримышечно.

Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов.

При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

Дерматомиозит

Взрослым по 7,5–15 мг в неделю; детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка

Взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5–10 мг/м². Курс лечения 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

При применении цитостатиков (в том числе метотрексата) детям в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение пользы и риска их применения.

Особенности применения метотрексата определенными категориями пациентов

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени метотрексат назначают с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Применение при нарушениях функции почек

Необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина более 80 мл/мин рекомендованную дозу корректировать не требуется, при клиренсе креатинина равном 80 мл/мин рекомендованную дозу препарата следует снизить на 25%, при клиренсе креатинина равном 60 мл/мин рекомендованную дозу препарата следует снизить на 37%, при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин применение метотрексата противопоказано).

Применение у пожилых пациентов

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается запас фолатов в организме.

Пациенты с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита)

У данной группы возможно увеличение времени полувыведения до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом.

Приготовление раствора

Содержимое флакона восстанавливают стерильным 0,9% раствором натрия хлорида непосредственно перед применением. 1 грамм (1000 мг) метотрексата восстанавливают 0,9% раствором натрия хлорида, объемом 20 мл до концентрации 50 мг/мл.

Полученный концентрат метотрексата при необходимости может быть дополнительно разведен в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы, в зависимости от режима и продолжительности инфузии. Главным образом используют 1–2% раствор метотрексата.

Для получения 2% раствора полученный после восстановления лиофилизата концентрат следует разбавить 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 1 : 1,5 (до концентрации 20 мг/мл); для получения 1% раствора — в соотношении 1 : 4 (до концентрации 10 мг/мл). Для интратекального введения раствор разведенного лиофилизата метотрексата 50 мг/мл далее разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9% растворе натрия хлорида.

1 флакон содержит:

Активное вещество

Метотрексат в пересчете на безводное вещество            500 мг        1000 мг

Вспомогательное вещество

Натрия гидроксид                                                               88 мг          176 мг.

Антиметаболиты

̶            Трофобластические опухоли;

̶            Острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

̶            Нейролейкемии;

̶            Неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;

̶            Рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак яичка, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

̶            Остеогенная саркома и саркома мягких тканей;

̶            Грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

̶            Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

̶            Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

̶            Почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

̶            Выраженная печеночная недостаточность;

̶            Беременность и период грудного вскармливания;

̶            Одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой;

̶            Злоупотребление алкоголем;

̶            Нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе, в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия;

̶            Тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

̶            Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

̶            Язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе.

С осторожностью

С осторожностью применяют препарат при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с пациентом) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в том числе в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в том числе в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности

Метотрексат не следует применять во время беременности, поскольку имеются данные о повышенном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании беременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые пороки развития и врожденные аномалии развития конечностей) у людей.

Метотрексат является мощным тератогенным веществом для человека и в случае воздействия во время беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития.

Спонтанные аборты были описаны у 42,5% беременных женщин, получавших метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с сообщенной частотой в 22,5% у пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые принимали другие препараты.

Тяжелые пороки развития были отмечены в 6,6% случаев рождения живых детей у женщин, получавших во время беременности метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с частотой около 4% у пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые получали другие препараты.

Имеется недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах выше 30 мг/нед, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и врожденных пороков развития. Когда лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.

Поэтому у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно исключить беременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на беременность.

Пары следует в полной мере проинформировать о серьезных рисках для плода в случае возникновения беременности во время лечения.

Женщинам нельзя допускать беременность во время применения метотрексата, и пациентам с детородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течение минимум 6 месяцев после прекращения лечения.

Женщинам, получающим онкологическую химиотерапию, следует рекомендовать планировать беременность минимум через 1–2 года после прекращения лечения.

Если все же беременность наступила во время этого периода или необходимо применение препарата у беременной женщины, следует провести медицинское консультирование о риске и вредных для ребенка эффектах, связанных с применением препарата.

Следует провести дополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксический эффект, парам, желающим иметь ребенка, следует рекомендовать обратиться в центр генетического консультирования и получить информацию о риске влияния на репродуктивное здоровье еще до начала лечения.

Применение в период грудного вскармливания

Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсические эффекты на детей, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может привести к снижению фертильности. Эти эффекты, по-видимому, должны быть обратимыми при отмене терапии. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние, всем планирующим забеременеть женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчины должны получить консультацию относительно возможности консервации спермы перед началом лечения.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий герпес;

Нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные);

Редко: сепсис (в том числе, очень редко — со смертельным сходом);

Очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию);

Частота неизвестна: реактивация вируса гепатита B, гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: лимфома;

Очень редко: синдром лизиса опухоли;

Частота неизвестна: рак кожи.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;

Часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз, миелосупрессия;

Редко: мегалобластная анемия;

Очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики

Нечасто: депрессия;

Редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;

Нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (в том числе летальные случаи);

Редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);

Очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница;

Частота неизвестна: повышение давления в спинномозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентикулярной лимфомы), отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит;

Редко: нарушения зрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;

Очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;

Частота неизвестна: ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

Редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);

Очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит;

Редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей;

Нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;

Редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение;

Очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отек легких;

Частота неизвестна: паралич дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 ч после начала лечения), боль в области живота, тошнота и рвота), язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч после начала лечения), диспепсия;

Нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;

Редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

Очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;

Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;

Нечасто: гепатотоксичность, развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;

Редко: острый гепатит;

Очень редко: острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция;

Часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

Нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*; в виде тяжелых токсических эффектов; герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран;

Редко: акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная сыпь, пигментация ногтей, онихолиз;

Очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий, гидраденит;

Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS‑синдром), дерматит, некроз кожи (в месте введения).

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;

Редко: стрессовый перелом;

Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: снижение клиренса креатинина;

Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

Редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, азотемия;

Очень редко: гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

Нечасто: аномалии развития плода;

Редко: преждевременное прерывание беременности;

Очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинит и изъявление слизистой оболочки влагалища;

Редко: нарушение менструального цикла, преходящая олигоспермия;

Очень редко: нарушение процесса сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, патологические влагалищные выделения, гинекомастия;

Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения и расстройства вместе введения

Очень часто: повышенная утомляемость, недомогание;

Нечасто: лихорадка;

Частота неизвестна: озноб.

Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата

Острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострая миелопатия (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническая лейкоэнцефалопатия, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти. Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.

Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном введении метотрексата

После внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).

Симптомы

Главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение

Введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10^-7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.

При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Внимание: не вводить кальция фолинат интратекально!

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

3 года

Нет

ЛП-№(004734)-(РГ-RU) (27.02.2024) - Верофарм ООО (Россия) - действует