Теваграстим раствор для инъекций 60 млн. МЕ/мл 0,8 мл шприц с иглой и устройством безопасности иглы 1 шт. в Заполярном

Терапию препаратом Теваграстим необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г‑КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Теваграстим составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Теваграстим должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м² в сутки (4,0–8,4 мкг/кг/сут). Ежедневные введения препарата Теваграстим необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1–2 дня после начала терапии препаратом Теваграстим. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом Теваграстим не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии препаратом Теваграстим до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.

Способ введения

Препарат Теваграстим может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5% раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клинических обстоятельств.

Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Теваграстим составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Теваграстим должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Теваграстим титруется в соответствии с ответом нейтрофилов следующим образом:

Способ введения

Препарат Теваграстим может вводиться посредством внутривенной инфузии длительностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Теваграстим необходимо развести 20 мл 5% раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК при применении в виде монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5–7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Теваграстим необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.

Рекомендуемая доза препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нормальных значений. Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда значения АЧН находятся в диапазоне от <0,5×10⁹/л до >5,0×10⁹/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.

Способ введения

Применение препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Теваграстим может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Теваграстим необходимо развести 20 мл 5% раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Применение препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии: препарат Теваграстим должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК

Режим дозирования

Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Теваграстим должен вводиться в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4–5 последовательных дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4×10⁶ CD34⁺ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Препарат Теваграстим должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией

Режим дозирования

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Теваграстим должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне >1,5×10⁹/л.

После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечивающая его поддержание. Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1–2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1–2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5×10⁹/л до 10×10⁹/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клинических исследованиях у 97% ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах ≤24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Теваграстим в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.

Способ введения

Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Теваграстим должен вводиться подкожно.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Режим дозирования

С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Теваграстим составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН >2,0×10⁹/л). В клинических исследованиях у >90% пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней (медиана). У небольшого количества пациентов (<10%) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении.

Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне >2,0×10⁹/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 1–7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне >2,0×10⁹/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН >2,0×10⁹/л.

Способ введения

Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Теваграстим должен вводиться посредством подкожных инъекций.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

В клинические исследования препарата Теваграстим было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось, и поэтому невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию препарата у данной популяции.

Нарушение функции почек

В исследованиях препарата Теваграстим у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые отмечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети с ТХН и злокачественными опухолями

В программе исследования ТХН 65% пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией, была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН, не зафиксировано. Результаты клинических исследований препарата Теваграстим у детей показали, что его безопасность и эффективность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Особые инструкции по применению и обращению

При необходимости препарат Теваграстим можно разводить 5% раствором декстрозы.

Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора. Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим, разведенный до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл.

Пример: в конечный объем инъекции 20 мл, содержащей общую дозу филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг), необходимо добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого альбумина (Евр.Ф.).

Препарат Теваграстим не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации, предварительно заполненные шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного применения. При разведении 5% раствором декстрозы препарат Теваграстим совместим со стеклом и широким спектром пластиков, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

В 1 мл раствора содержится:

Действующее вещество

Филграстим 60 млн. МЕ/мл (соответствует 600 мкг/мл).

Вспомогательные вещества

Уксусная кислота ледяная 0,60 мг/мл, сорбитол 50,0 мг/мл, полисорбат 80 0,055 мг/мл, натрия гидроксид до pH 4,20, вода для инъекций до 1,00 мл.

Взрослые и дети

-     Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении.

-     Нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении.

-     Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

-     Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК.

-     Тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤0,5×10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений.

-     Стойкая нейтропения (АЧН ≤1,0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении.

Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.

Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:

-     с серповидно-клеточной анемией;

-     с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S;

-     с заболеваниями костей (включая остеопороз);

-     с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности);

-     получавшим высокодозную химиотерапию.

Беременность

Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эмбриона при применении препарата в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые, создающиеся при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных. Применение филграстима при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание либо прекратить терапию препаратом Теваграстим на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Фертильность

Филграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс.

Обзор профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии препаратом Теваграстим, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток-предшественников периферической крови, и серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями являются: пирексия, скелетно-мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у пациентов со злокачественными новообразованиями скелетно-мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10% пациентов, и была тяжелой у 3% пациентов.

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности.

^a      См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

^b      Отмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

^c      В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия, миалгия, боли в конечности, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.

^d      Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК.

^e      Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших препарат Теваграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями злокачественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистрировались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симптомы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата Теваграстим без последующего возобновления его применения у пациентов, у которых отмечались серьезные аллергические реакции.

Нежелательные явления со стороны легких

В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отмечались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная болезнь легких, отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграстима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез (см. «Особые указания»).

Кожный васкулит

У пациентов, получавших препарат Теваграстим, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших препарат Теваграстим, неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2% пациентов с ТХН.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов >50×10⁹/л) отмечался у 41% здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов <100×10⁹/л) после терапии филграстимом и лейкафереза — у 35% доноров (см. «Особые указания»).

Синдром Свита

Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших препарат Теваграстим.

Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)

Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у пациентов со злокачественными опухолями, получавших препарат Теваграстим.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г‑КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Дети

Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность препарата Теваграстим у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции. Для дальнейшей оценки применения Теваграстима у детей данных недостаточно.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте >18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данные для оценки применения препарата Теваграстим у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.

Дети, страдающие ТХН

У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию препаратом Теваграстим, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение применения препарата Теваграстим приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50% через 1–2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1–7 дней.