Кселода таблетки 150 мг 60 шт. в Зиме

Внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Таблетки не следует дробить или разламывать (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Пострегистрационное наблюдение»).

Если пациент не может проглотить таблетку целиком, то дробление или разламывание таблетки должен осуществить медицинский специалист (см. раздел «Особые указания», подраздел «Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности»).

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Кселода^® составляет 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом или 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Кселода^® составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кселода^®.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода^®.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода^® составляет 6 месяцев, т. е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода^® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода^® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Кселода^® составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Расчет дозы препарата

Доза препарата Кселода^® рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода^® для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1

Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода^® для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода^® для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические проявления препарата Кселода^® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода^® не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1‑ой степени дозу не меняют. При токсичности 2‑ой или 3‑ей степени терапию препаратом Кселода^® следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1‑ой степени, проведение терапии препаратом Кселода^® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4‑ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1‑ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода^® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из‑за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода^®, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1,5 ´ 10⁹/л и/или начальный уровень тромбоцитов <100 ´ 10⁹/л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 ´ 10⁹/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 ´ 10⁹/л (гематологическая токсичность 3‑ей или 4‑ой степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода^® в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3

Схема коррекции дозы препарата Кселода^®

* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода^®, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода^® или другого(‑их) препарата(‑ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода^®, то терапию препаратом Кселода^® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(‑ие) препарат(‑ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода^® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода^®.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени

Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30–50 мл/мин, по формуле Cockroft‑Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м².

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательных реакций 2‑ой, 3‑ей или 4‑ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода^® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кселода^® у детей <18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода^® не требуется. Однако тяжелые нежелательные реакции 3‑ей и 4‑ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода^® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3‑ей и 4‑ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3‑ей и 4‑ой степени и серьезных нежелательных реакций, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода^® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода^® до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в день.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 150 мг содержит:

Действующее вещество:

Капецитабин — 150 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактоза (безводная) — 15,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 7,2 мг, кроскармеллоза натрия — 6,0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) — 4,5 мг, магния стеарат — 2,7 мг;

Оболочка — 8,5 мг (гипромеллоза (6 мПа.с) — 3,269 мг, тальк — 2,658 мг, титана диоксид (Е171) — 2,530 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0,021 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0,021 мг); может использоваться коммерчески доступная смесь для нанесения пленочной оболочки Opadry^® Pink 03А14309 идентичного состава.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг содержит:

Действующее вещество:

Капецитабин — 500 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактоза (безводная) — 52,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 24,0 мг, кроскармеллоза натрия — 20,0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) — 15,0 мг, магния стеарат — 9,0 мг;

Оболочка — 18,0 мг (гипромеллоза (6 мПа.с) — 6,923 мг, тальк — 5,539 мг, титана диоксид (Е171) — 5,269 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0,135 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0,135 мг); может использоваться коммерчески доступная смесь для нанесения пленочной оболочки Opadry^® Pink 03А14380 идентичного состава.

Рак молочной железы

-        Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

-        монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

-        Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

-        терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

-        Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата в анамнезе.

Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин). Исходное содержание нейтрофилов <1,5 ´ 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 ´ 10⁹/л.

При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность.

Период грудного вскармливания (в ходе терапии препаратом Кселода^® и в течение 2‑х недель после последнего приема препарата).

Детский возраст <18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

-        При ишемической болезни сердца (ИБС);

-        аритмии и стенокардии в анамнезе;

-        почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности;

-        гипо‑ или гиперкальциемии;

-        заболеваниях центральной и периферической нервной системы;

-        сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса;

-        возрасте старше 60 лет;

-        одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда;

-        наследственном дефиците лактазы;

-        непереносимости лактозы;

-        глюкозо‑галактозной мальабсорбции;

-        у пациентов с частичным дефицитом ДПД;

-        при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (фенитоин).

Применение противопоказано.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Кселода^® были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, астения, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности.

Монотерапия препаратом Кселода®

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в монотерапии, на основе объединенного анализа данных по безопасности из трех основных исследований, в которых приняло участие более 1900 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к определенной группе частоты в соответствии с общей встречаемостью по результатам объединенного анализа.

Таблица 4

Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в монотерапии

** Основываясь на пострегистрационном опыте, было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Кселода^® в комбинированной терапии

В таблице 5 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в сочетании с различными схемами химиотерапии по различным показаниям на основе данных по безопасности более 3000 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к соответствующей группе частоты (очень часто или часто) в соответствии с наивысшей частотой, наблюдаемой в любом из основных клинических исследований, и только в том случае, когда они наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином (см. таблицу 4). Нежелательные реакции, отмечавшиеся для капецитабина при комбинированной терапии с категорией частоты «нечасто», согласуются с таковыми при монотерапии капецитабином или при монотерапии комбинированным лекарственным средством (в литературе и/или в инструкции по медицинскому применению препарата).

Некоторые нежелательные реакции часто наблюдались при применении комбинации лекарственных средств (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении с доцетакселом или оксалиплатином, повышение артериального давления при применении с бевацизумабом); однако нельзя исключить обострение на фоне терапии капецитабином.

Таблица 5

Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в составе комбинированной терапии, которые наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином

⁺ Для каждого термина подсчет частоты основывался на нежелательных реакциях всех степеней тяжести. Для терминов, отмеченных знаком «+», подсчет частоты был основан на нежелательных реакциях 31)4 степени тяжести. Нежелательные реакции добавляются в соответствии с наивысшей частотой, наблюдавшейся в любом из основных исследований комбинированной терапии.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям

Ладонно-подошвенный синдром (см. раздел «Особые указания»)

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² два раза в сутки с 1‑го по 14‑й дни каждые три недели в исследованиях монотерапии капецитабином (включая исследования адъювантной терапии рака толстой кишки, терапии метастатического колоректального рака и рака молочной железы) наблюдался ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести с частотой от 53% до 60% и в группе капецитабин/доцетаксел в исследовании терапии метастатического рака молочной железы с частотой 63%. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² два раза в сутки с 1‑го по 14‑й дни каждые три недели при комбинированной терапии капецитабином ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался с частотой от 22% до 30%.

Мета‑анализ 14 клинических исследований с данными более 4700 пациентов, получавших капецитабин в монотерапии или капецитабин в сочетании с различными режимами химиотерапии по различным показаниям (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы), показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести отмечался у 2066 (43%) пациентов по прошествии в среднем 239 дней (95% ДИ в диапазоне от 201 до 288 дней) после начала лечения капецитабином. Во всех исследованиях, следующие коварианты были статистически значимо связаны с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии, удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет), женский пол и хорошее состояние по ECOG (шкала оценки общего состояния онкологического больного ВОЗ) на исходном уровне (0 против ≥1).

Диарея (см. раздел «Особые указания»)

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета‑анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Коварианты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии.

Кардиотоксичность (см. раздел «Особые указания»)

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия.

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).

Воздействие препарата при дроблении или разламывании таблеток

В случае дробления или разламывания таблеток препарата Кселода^® наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отек век, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате мета‑анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n = 257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Токсичность, ограничивающая дозу

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода^®.

Большинство нежелательных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом Кселода^® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода^®.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода^® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных реакций, приведших к дегидратации.

Ладонно-подошвенный синдром: проявлением кожной токсичности препарата Кселода^® является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода^®, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1‑ой степени до 3‑ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 2‑ой степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2‑ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3‑ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2‑ой или 3‑ей степени терапию препаратом Кселода^® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1‑ой степени. При возникновении синдрома 3‑ей степени последующие дозы препарата Кселода^® должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода^® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кселода^®.

Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные реакции более характерны для пациентов с ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. Гипо‑ или гиперкальциемия‑, в ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо‑ или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо‑ или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы: необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии).

Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса: следует соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Антикоагулянты кумаринового ряда: следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Кселода^® и препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (варфарин или фенитоин).

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами — производными кумарина — следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода^® должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода^® неизвестно.

Препарат Кселода^® может вызвать гипербилирубинемию. Если во время лечения препаратом Кселода® отмечается гипербилирубинемия >3,0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 × ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина до ≤3,0 × ВГН и снижении активности «печеночных» аминотрансфераз до ≤2,5 × ВГН.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода^® пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных реакций 3‑ей и 4‑ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): активность ДПД ограничивает скорость катаболизма ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»), поэтому у пациентов с дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития явлений токсичности, связанных с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД обычно возникает во время первого цикла лечения или после увеличения дозы препарата.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД встречается редко (у 0,01–0,5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску развития жизнеугрожающей или летальной токсичности и не должны получать лечение препаратом Кселода^® (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД затрагивает 3–9% популяции европеоидной расы. У пациентов с частичным дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития тяжелой и потенциально жизнеугрожающей токсичности. Необходимо рассмотреть снижение начальной дозы препарата для ограничения развития данной токсичности.

Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который обязательно должен быть принят во внимание в сочетании с другими рутинными мерами по снижению дозы. Первоначальное снижение дозы может повлиять на эффективность лечения.

В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД

Несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методологий тестирования рекомендуется провести фенотипирование и/или генотипирование до начала лечения препаратом Кселода^®. Следует руководствоваться доступными и применимыми клиническими рекомендациями.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед началом лечения может помочь выявить пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре варианта гена DPYD (с.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), с.2846А>Т и c.l236G>A/HapB3) могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть ассоциированы с повышенным риском развития тяжелой или жизнеугрожающей токсичности.

Стенокардию, ароторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов по меньшей мере с одним аллелем в c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

У пациентов с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, с.2846А>Т и c,1236G>A/HapB3) отмечается повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, частота с.2846А>Т — 1,1%, частота вариантов c.l236G>A/HapB3 — 2,6−6,3% и частота c,1679T>G — от 0,07% до 0,1%.

Данные о частоте четырех вариантов гена DPYD в других популяциях, кроме представителей европеоидной расы, ограничены.

В настоящее время четыре варианта гена DPYD (C.1905+1G>A, c,1679T>G, с.2846А>Т и c,1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афро-американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендовано определение пред- терапевтических уровней эндогенного ДПД‑субстрата — урацила (U) в плазме крови. Повышенные пред-терапевтические концентрации урацила связаны с повышенным риском развития токсичности.

Уровень урацила в крови ≥16 нг/мл и <150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском развития фторпиримидиновой токсичности, несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит ДПД. Уровень урацила в крови ≥150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с жизнеугрожающей или летальной фторпиримидиновой токсичностью.

Офтальмологические осложнения‑, следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Тяжелые кожные реакции: препарат Кселода^® может вызвать развитие таких тяжелых кожных реакций как синдром Стивенса‑Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Кселода^® прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода^®, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта 3‑ей и 4‑ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3‑ей и 4‑ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода^® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных реакций 3‑ей и 4‑ой степени тяжести, серьезных нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных реакций по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Фертильность, беременность и контрацепция

На основании данных исследований у животных препарат Кселода^® может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Женщинам во время терапии препаратом Кселода^® и в течение 6‑ти месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Кселода^® и в течение 3‑х месяцев после ее окончания.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Так как препарат Кселода^® является цитотоксичным, необходимо использовать специализированное оборудование и процедуры утилизации. Неиспользованный препарат и расходные материалы должны быть утилизированы согласно локальным требованиям. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Кселода^® обладает умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, усталость и тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «150» на другой стороне таблетки.

Таблетки 500 мг: двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового (молочно-розового) цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «500» на другой стороне таблетки.