Бозентан Канон таблетки 62,5 мг 56 шт. в Александрове

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от приема нищи, проглатывать, запивая водой.

Легочная артериальная гипертензия

Лечение и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Применение у взрослых

У взрослых начальная доза препарата Бозентан Канон составляет 62,5 мг 2 раза/день (утром и вечером) в течение 4 недель, затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы, которая составляет 125 мг 2 раза/день.

Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозентан Канон после перерыва в лечении (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей 3 лет и старше

Рекомендуемая терапевтическая доза бозентана у детей составляет 2 мг/кг утром и вечером. В исследовании AC‑052‑356 [BREATHE 3] применяли следующую схему дозирования:

Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции по результатам теста с 6‑минутной ходьбой не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Бозентан Канон в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе — не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Бозентан Канон после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4–8 недель лечения.

При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Бозентан Канон целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Бозентан Канон до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Бозентан Канон от его дозы.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Бозентан Канон пациентов с ЛАГ, при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее, в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из‑за возможного развития синдрома «отмены», рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3–7 дней) и одновременное начало альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения.

Если принято решение об отмене препарата Бозентан Канон, его дозу следует снижать постепенно, одновременно начиная альтернативную терапию.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией

Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозентан Канон составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей — 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозентан Канон после перерыва в лечении (см. раздел «Особые указания»). Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев.

Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

Данные об эффективности и безопасности применения препарата Бозентан Канон по данному показанию у пациентов младше 18 лег отсутствуют.

Фармакокинетику препарата Бозентан Канон у детей с данным заболеванием не изучали.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд‑Пью, см. раздел «Фармакологические свойства»). Бозентан противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы B и C по классификации Чайлд‑Пью, см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся па гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.

Вазодилатирующее средство.

Дозировка 62,5 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Бозентана моногидрат — 64,54 мг, в пересчете на бозентан — 62,50 мг;

Вспомогательные вещества:

Глицерил дибегенат — 2,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 5,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 13,40 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,00 мг, магния стеарат — 1,00 мг, повидон К‑90 — 1,20 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 23,90 мг;

Состав пленочной оболочки:

Опадрай 20А230009 оранжевый — 4,00 мг, в том числе: гипролоза (гидрокси пропил целлюлоза) — 1,3500 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 1,3500 мг, тальк — 0,8000 мг, титана диоксид — 0,4472 мг, краситель железа оксид желтый — 0,0440 мг, краситель железа оксид красный — 0,0088 мг.

Дозировка 125 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Бозентана моногидрат — 129,08 мг, в пересчете на бозентан — 125,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Глицерил дибегенат — 4,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 10,00 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 26,80 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,00 мг, магния стеарат — 2,00 мг, повидон К‑90 — 2,40 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 47,80 мг;

Состав пленочной оболочки:

Опадрай 20А230009 оранжевый — 8,00 мг, в том числе: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 2,7000 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 2,7000 мг, тальк — 1,6000 мг, титана диоксид — 0,8944 мг, краситель железа оксид желтый — 0,0880 мг, краситель железа оксид красный — 0,0176 мг.

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II–IV функционального класса (ФК) но классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3‑х лет, включая:

-        первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ;

-        вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

-        ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

-        Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата;

-        печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы B и C по классификации Чайлд‑Пью, см. раздел «Фармакологические свойства»);

-        исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансферазы) и/или АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГП);

-        тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм рт. ст. у взрослых; систолическое АД <80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка);

-        одновременный прием циклоспорина А (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-        беременность (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые указания»);

-        применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;

-        период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные);

-        применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных);

-        детский возраст до 3‑х лет (для таблеток покрытых пленочной оболочкой).

С осторожностью

Артериальная гипотензия.

Беременность

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении бозентана у беременных женщин нет. Возможный риск для человека неизвестен. Применение бозентана во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Перед началом лечения бозентаном у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и начать применение контрацепции по соответствующей согласованной схеме. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При сомнениях в надежности выбранного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу‑гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Грудное вскармливание

Не установлено, проникает ли бозентан в грудное молоко. Если необходимо проведение терапии бозентаном в период лактации, грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов‑мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов‑мальчиков.

В 20 плацебо‑контролируемых КИ, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1% и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0,5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5%), отеки или задержку жидкости (13,2%), изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (10,9%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9%).

Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Особые указания»).

Указанные ниже НЛР зарегистрированы в КИ и в пострегистрационном периоде и представлены согласно терминологии медицинского словаря для нормативно‑правовой деятельности MEDDRA. В зависимости от частоты возникновения НЛР сгруппированы следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, снижение гемоглобина;

Нечасто: тромбоцитопения¹, нейтропения, лейкопения¹;

Частота неизвестна: анемия или снижение гемоглобина, требующее гемотрансфузии¹.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и кожная сыпь)²;

Редко: анафилактические реакции и/или ангионевротический отек¹.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль³;

Часто: обморок^1,4.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения^1,4.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: «приливы» крови к коже лица, снижение АД^1,4.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: отек слизистой оболочки носа¹.

Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: изменение показателей функции печени;

Нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи¹;

Редко: цирроз печени, печеночная недостаточность¹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: отеки, задержка жидкости⁵.

¹ Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо‑контролируемых КИ.

² Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, которые получали бозентан и у 9,1% — плацебо.

³ Головную боль отмечали 11,5% пациентов, которые получали бозентан, и 9,8% — плацебо.

⁴ Данные реакции также могут быть обусловлены основным заболеванием.

⁵ Появление отеков и задержку жидкости отмечали 13,2% пациентов, которые получали бозентан, и 10,9% — плацебо.

В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фойе длительной терапии бозентаном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

Неконтролируемые КИ у детей

Профиль безопасности бозентана у детей (BREATHE‑3: n = 19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в день в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови (21%), головную боль и изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (16% для каждой НЛР).

Обобщенный анализ результатов неконтролируемых педиатрических исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (n = 33), 2 мг/кг массы тела 3 раза/день (n = 31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/день (n = 36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года. 15 пациентов — от 1 года до 2 лет и 79 пациентов — от 2 до 12 лет. Медиана продолжительности лечения составила 71,8 недель (от 0,4 до 258 недель).

Профиль безопасности у детей по данным объединенного анализа был таким же, как в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, кроме частоты инфекционных осложнений, которые были более частыми у детей, чем у взрослых (69% в сравнении с 41,3%). Это отличие частично может быть объяснено более длительным лечением у детей (медиана 71,8 недель) в сравнении с взрослыми (медиана 17,4 недель). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (25%), легочная (артериальная) гипертензия (20%), назофарингит (17%), пирексия (15%), рвота (13%), бронхит (10%), боль в животе (10%) и диарея (10%). Частота нежелательных явлений существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина наблюдались у 9% и 5% пациентов соответственно.

В рандомизированном плацебо‑контролируемом исследовании у пациентов с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных (ПЛАГН, FUTURE‑4) 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день, 8 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности лечения безентаном и приема плацебо составили соответственно 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дней). Самыми частыми нежелательными явлениями у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).

Изменения лабораторных показателей

Изменение показателей функциональных «печеночных» тестов

В клинической практике применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз в течение 26 недель лечения, которое развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Повышенная активность «печеночных» трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения бозентана в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел «Особые указания»).

В 20 проведенных плацебо‑контролируемых исследованиях повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4% — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4% — плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности «печеночных» трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо — в 0,3% случаев (6 пациентов).

При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Extension), повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2% пациентов.

У 13 новорожденных с ПЛАГН (FUTURE‑4), которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более выше ВГН, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.

Гемоглобин

В плацебо‑контролируемых исследованиях снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л было отмечено у 8,0% взрослых пациентов, получающих бозентан, и у 3,9% — плацебо (см. раздел «Особые указания»). При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 and FUTURE 3/Extension), снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л наблюдалось у 10% пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.

У 6 из 13 новорожденных с ПЛАГН (исследование FUTURE‑4) отмечали снижение гемоглобина от исходно нормального до уровня ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.

Бозентан применяли в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и в дозе до 2000 мг/день в течение 2 месяцев у пациентов с другими, кроме ЛАГ, заболеваниями. Наиболее часто встречающейся НЛР была головная боль от легкой до умеренной интенсивности.

Тяжелая передозировка может привести к выраженному снижению АД, требующему активной сердечно‑сосудистой терапии. В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика‑подростка после приема 10000 мг бозентана, который проявлялся тошнотой, рвотой, снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением и нарушением четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов на фоне поддерживающей гипертензивной терапии.

Бозентан не удаляется при гемодиализе.