Ервой концентрат для приготовления раствора для инфузий 5мг/мл 10,7 мл флакон 1 шт. в Балашихе

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом комбинированной терапии необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ниволумаба. Терапия препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом должна продолжаться до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей или до развития непереносимости у пациентов. На фоне терапии наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Оценка функции печени и щитовидной железы должна проводиться перед началом курса, а также перед каждым введением препарата. Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе диареи и колитов.

Неоперабельная или метастатическая меланома

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для индукционной терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90‑минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели.

Индукционный курс лечения — 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный индукционный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного индукционного курса терапии.

Повторный курс лечения препаратом Ервой^® (4 дозы) может быть назначен пациентам при прогрессировании заболевания, в случае достижения полного или частичного ответа на первый индукционный курс терапии или достижения стабилизации в течение не менее 3‑х месяцев после первого контрольного обследования. Рекомендуемая доза препарата Ервой^® для повторного курса терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90‑минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели. Полный повторный курс составляет 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный повторный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного повторного курса терапии.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

Ниволумаб в дозе 1 мг/кг в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии с последующим внутривенным введением препарата Ервой^® в тот же день в дозе 3 мг/кг в виде 90‑минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг — первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели.

Распространенный почечно-клеточный рак

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии, с последующим введением препарата Ервой^® в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30‑минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг — первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели.

Метастатический колоректальный рак

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии, с последующим введением препарата Ервой^® в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30‑минутной внутривенной инфузии, каждые 3 недели, всего 4 введения.

Далее следует фаза монотерапии ниволумабом в виде 60‑минутной или 30‑минутной внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели.

Расчет дозы препарата

Расчет дозы препарата для введения производится в зависимости от массы тела пациента (кг); при этом одному пациенту может понадобиться более одного флакона препарата.

Общая доза ипилимумаба (в мг) = масса тела пациента (в кг), умноженная на прописанную дозу (в мг/кг)

Объем препарата (в мл), необходимый для получения дозы = общая доза (в мг), деленная на 5 (концентрация ипилимумаба составляет 5 мг/мл)

Рекомендации по коррекции дозы препарата

При применении препарата могут возникнуть иммуноопосредованные нежелательные реакции, которые могут потребовать пропуск дозы или отмену препарата и введение высоких доз глюкокортикостероидов. В некоторых случаях может потребоваться дополнительная терапия другими иммунодепрессантами. Снижать дозу препарата не рекомендуется.

Пропуск очередного введения препарата

Если после введения препарата у пациента наблюдаются иммуноопосредованные побочные реакции умеренной степени или симптоматическая эндокринопатия, запланированное введение следующей по графику дозы препарата следует пропустить.

Для пациентов с полным или частичным исчезновением побочных реакций (степень 0–1) при назначении глюкокортикостероидов (преднизолон или аналогичный препарат) в дозе менее 7,5 мг в сутки, курс лечения препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели возобновляют. Терапию заканчивают после введения 4‑ой запланированной дозы либо по истечении 16 недель после введения 1‑ой дозы препарата.

Таблица 1. Пропуск очередного введения препарата Ервой^® в виде монотерапии

Меры при развитии иммуноопосредованных побочных реакций, требующих пропуска запланированной дозы1 препарата Ервой®
Легкие и средней степени тяжести побочные реакции	Меры коррекции
Со стороны желудочно-кишечного тракта: Средней степени тяжести диарея или колит, не поддающиеся лечению, рецидивирующие или сохраняющиеся 5–7 суток.	1.      Пропустить очередное введение, дождаться снижения тяжести побочных реакций до степени 1 или 0 (или их возвращения к исходному уровню) и завершения терапии глюкокортикостероидами. 2.      Если симптомы исчезли, ввести запланированную дозу4. 3.      Если симптомы сохраняются, необходимо пропустить запланированную дозу и возобновить лечение только после исчезновения симптомов4. 4.      Отменить терапию препаратом Ервой®, если симптомы не уменьшились до степени 1 или 0 или не вернулись к исходному уровню.
Со стороны печени: Повышение активности «печеночных» трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или концентрации общего билирубина (степень 2).
Со стороны кожи: Кожная сыпь от средней до тяжелой степени (степень 3)2, кожный зуд или интенсивный, быстро распространяющийся зуд на большой поверхности тела, независимо от этиологии.
Со стороны органов эндокринной системы: Тяжелые побочные реакции (например, гипофизит или тиреоидит), которые не контролируются при помощи заместительной гормонотерапии или введением высоких доз иммуносупрессоров.
Со стороны нервной системы: Средняя степень тяжести (степень 2)2 моторной нейропатии неясной этиологии, мышечная слабость, сенсорная нейропатия, длящаяся более 4 суток.
Другие средней степени тяжести побочные реакции3.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Снижение дозы препарата Ервой^® не рекомендуется.

² Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4)).

³ Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI‑CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.

⁴ До введения всех 4‑х доз или истечения 16 недель после введения первой дозы (в зависимости от того, какое из указанных условий наступит раньше).

Отмена лечения

Таблица 2. Отмена препарата Ервой^® в виде монотерапии

Лечение препаратом Ервой^® отменяют без возобновления при наличии хотя бы одного из следующих условий:

-        продолжающаяся побочная реакция средней степени тяжести или невозможность уменьшить дозу глюкокортикостероида (преднизолон или эквивалентный препарат) до 7,5 мг в сутки;

-        невозможность провести курс лечения в течение 16 недель после введения 1‑ой дозы препарата;

-        тяжелые или жизнеугрожающие побочные реакции, включая любую из перечисленных ниже.

Тяжелые или жизнеугрожающие побочные реакции	Степень токсичности побочной реакции1
Со стороны желудочно-кишечного тракта: Тяжелые колит или диарея, сопровождающиеся болями в брюшной полости, повышением температуры тела, кишечной непроходимостью или признаками перитонита; или значительным изменением частоты дефекаций, недержание кала, необходимость внутривенного введения жидкости в течение 24 и более часов, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация органов желудочно-кишечного тракта, примесь крови в кале.	Колит или диарея степень 3 или 4.
Со стороны печени: Значительное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), или повышение общего билирубина, или симптомы гепатотоксичности.	Повышение активности АСТ, АЛТ или повышение общего билирубина (степень 3 или 4).
Со стороны кожи: Жизнеугрожающая кожная сыпь (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) или сыпь, осложненная изъязвлениями кожи или некротическими, буллезными и геморрагическими проявлениями, или зуд и тяжелый распространенный зуд, нарушающий нормальную жизнедеятельность или требующий медицинской помощи.	Сыпь (степень 4) или зуд (степень 3).
Со стороны нервной системы: Вновь появившаяся тяжелая моторная или сенсорная нейропатия или ухудшение существующей формы нейропатии.	Тяжелая моторная или сенсорная нейропатия (степень 3 или 4).
Другие побочные реакции2: Тяжелые иммунные реакции, развивающиеся в любом органе или системе (например, нефрит, пневмонит, панкреатит, неинфекционный миокардит).	Иммуноопосредованные побочные реакции степени 3 и выше3; Степень 2 и выше для иммуноопосредованной побочной реакции со стороны глаз, не поддающейся местной иммуносупрессивной терапии.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4)).

² Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI‑CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы или отмене препарата принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.

³ Пациенты с тяжелой эндокринопатией (степень 3 или 4), контролируемой с помощью гормонозаместительной терапии, могут продолжать лечение.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции терапии комбинацией Ервой^® и ниволумаб или монотерапии ниволумабом после комбинированной терапии

Иммуноопосредованные нежелательные реакции	Тяжесть	Коррекция терапии
Иммуноопосредованный пневмонит	Пневмонит 2 степени тяжести.	Приостановить терапию до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.
	Пневмонит 3 или 4 степени тяжести.	Отменить терапию без возобновления.
Иммуноопосредованный колит	Диарея или колит 2 степени тяжести.	Приостановить терапию до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (при необходимости).
	Диарея или колит 3 или 4 степени тяжести.	Отменить терапию без возобновления.
Иммуноопосредованный гепатит	Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) или уровня общего билирубина 2 степени тяжести.	Приостановить терапию до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами (при необходимости).
	Повышение активности АСТ, АЛТ или уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести.	Отменить терапию без возобновления.
Иммуноопосредованные нефрит и почечная дисфункция	Повышение уровня креатинина 2 или 3 степени тяжести.	Приостановить терапию до возвращения уровня креатинина к исходному уровню и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
	Повышение уровня креатинина 4 степени тяжести.	Отменить терапию без возобновления.
Иммуноопосредованная эндокринопатия	Симптоматическая эндокринопатия 2 или 3 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит). Недостаточность коры надпочечников 2 степени тяжести. Диабет 3 степени тяжести.	Приостановить терапию до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Лечение должно быть продолжено в присутствии гормонозаместительной терапии до появления симптомов нежелательных реакций.
	Симптоматическая эндокринопатия 4 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит). Недостаточность коры надпочечников 3 и 4 степени тяжести. Диабет 4 степени тяжести.	Отменить терапию без возобновления.
Иммуноопосредованные кожные реакции	Сыпь 3 степени тяжести.	Приостановить терапию до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
	Сыпь 4 степени тяжести.	Отменить терапию без возобновления.
	Синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз.	Отменить терапию без возобновления.
Прочие иммуноопосредованные нежелательные реакции	Нежелательные реакции 3 степени тяжести (впервые выявленные).	Приостановить терапию.
	Миокардит 3 степени тяжести.	Отменить терапию без возобновления.
	4 степень тяжести или повторные случаи 3 степени тяжести. Сохранение нежелательных реакций 2 или 3 степени тяжести несмотря на приостановку лечения. Невозможность снижения суточной дозы глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизона.	Отменить терапию без возобновления.

ПРИМЕЧАНИЕ:

Степень токсичности соответствует общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального Института Рака, Версия 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

Терапию препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом необходимо отменить без возобновления в случае развития нежелательных реакций 4 степени тяжести или рецидивирующих нежелательных реакций 3 степени тяжести, а также при устойчивых, несмотря на лечение, нежелательных реакциях 2 и 3 степени тяжести.

При применении препарата Ервой^® в комбинации с ниволумабом в случае приостановки применения одного из препаратов необходимо приостановить применение и другого препарата. Возобновление терапии как препаратом Ервой^® в комбинации с ниволумабом, так и монотерапии ниволумабом возможно на основании оценки состояния отдельного пациента.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность препарата Ервой^® у пациентов с нарушениями функции почек не изучена. На основании данных по фармакокинетике коррекции дозы препарата при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Ервой^® у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с активностью «печеночных» трансаминаз, в 5 и более раз превышающей верхнюю границу нормы, и общего билирубина более, чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы.

Пациенты пожилого возраста

В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов старше 65 лет и у лиц более молодого возраста. Коррекции дозы препарата у пожилых людей не требуется.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Приготовление раствора для инфузий

-        Разбавленный раствор для инфузий готовят в асептических условиях.

-        Перед введением препарата следует осмотреть содержимое флакона на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

-        Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.

-        Препарат может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором глюкозы для инфузий до концентрации от 1 до 4 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.

-        Не встряхивать флакон перед использованием!

-        Определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения.

-        Перед введением препарата следует выдержать его при комнатной температуре около 5 минут.

-        Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.

-        Переносят необходимый объем препарата (концентрация 5 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы.

-        Препарат Ервой^® совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

·         стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и неполивинилхлоридные (non‑PVC) мешки для инфузий;

·         поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;

·         полиэфирсульфоновые (размер пор: 0,2 или 1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

-        Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.

-        С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре (2–8 °C) или при комнатной температуре (20 до 25 °C).

-        Пустые и частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы согласно местным рекомендациям.

Введение раствора для инфузий

-        Препарат Ервой^® нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции.

-        При проведении комбинированной терапии с ниволумабом, ниволумаб следует вводить первым. Инфузия препарата Ервой^® проводится в тот же день после завершения инфузии ниволумаба. Для каждой инфузии используют отдельные флаконы/системы для инфузий и фильтры.

-        После введения каждой дозы препарата Ервой^® необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором глюкозы для инфузий.

-        Не смешивать препарат Ервой^® с другими лекарственными препаратами в одном сосуде для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий.

-        Препарат должен вводиться в течение 90 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2–1,2 мкм).

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит*:

Активное вещество:

Ипилимумаб — 53,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Трометамола гидрохлорид — 33,7 мг, натрия хлорид — 62,6 мг, маннитол — 107,0 мг, пентетовая кислота — 0,42 мг, полисорбат 80 — 1,18 мг, натрия гидроксид и хлористоводородная кислота — q.s. до pH 7,0, вода для инъекций — q.s. до 10,7 мл.

* Фасовка производится с учетом перезакладки в 3,5 мг (0,7 мл), что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ипилимумаба (объем раствора) в одном флаконе — 50 мг (10,0 мл).

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Препарат Ервой^® в виде монотерапии:

-        неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов и детей с 12 лет и старше.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом:

-        неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов;

-        распространенный почечно-клеточный рак (ПКР) у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, ранее не получавших лечение;

-        метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI‑H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана у взрослых пациентов.

-        Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;

-        детский возраст до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности препарата в рамках монотерапии;

-        детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности препарата в рамках комбинированной терапии;

-        беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

-        Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;

-        нарушение функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает верхнюю границу нормы; концентрация билирубина более, чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).

Отдельные группы пациентов

Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой ЦНС, активными метастазами в головной мозг, пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В и С, а также пациенты с исходным функциональным статусом по шкале ECOG >1 и меланомой слизистых оболочек были исключены из всех регистрационных исследований ипилимумаба.

Пациенты без метастазов в печени с исходной концентрацией АСТ в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, пациенты с метастазами в печени с исходной концентрацией АСТ в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы, и пациенты с уровнем общего билирубина в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы, были также исключены из исследований.

Из-за отсутствия данных ипилимумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза/риск, основанной на индивидуальных показателях.

Исследований применения препарата Ервой^® у беременных женщин не проводилось.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Иммуноглобулин Gl может проникать через плацентарный барьер; последствия применения препарата на развитие плода не изучены. Применение препарата Ервой^® при беременности противопоказано. Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация препарата в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция иммуноглобулина Gs в грудное молоко сильно ограничена, также иммуноглобулин Gs обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании не ожидается развития побочных эффектов у ребенка. Однако ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Ервой^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат Ервой^® в виде монотерапии

В клинических исследованиях с введением различных доз у пациентов с различными типами опухолей препарат Ервой^® применяли у более чем 10000 пациентов.

При применении препарата Ервой^® чаще всего отмечаются побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, удается устранить при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чем у 10% пациентов в клинических исследованиях препарата Ервой^®, были диарея, сыпь, зуд, утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней (степень 1 и 2) степени тяжести. Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10% пациентов.

Типы побочных реакций у детей в возрасте 12 лет и старше соответствовали побочным реакциям, наблюдаемым у взрослых, никаких новых или неожиданных побочных реакций не наблюдалось.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с прогрессирующей меланомой, которым в рамках клинических исследований назначался препарат Ервой^® в дозе 3 мг/кг.

Побочные реакции при применении препарата Ервой^® представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Частота иммуноопосредованных побочных реакций у HLA‑A2*02:01‑позитивных пациентов не отличалась от таковой в общей клинической программе. Профиль безопасности у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространенной меланомы, был сходным с профилем безопасности у пациентов, ранее получавших лечение.

Инфекции и инвазии

Нечастые: сепсис¹, септический шок¹, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы

Частые: боль в опухоли;

Нечастые: паранеопластический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые: анемия, лимфопения;

Нечастые: нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечастые: гиперчувствительность;

Очень редко: анафилактические реакции (шок).

Со стороны эндокринной системы

Частые: гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз;

Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Нарушения обмена веществ и системы питания

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: гипокалиемия, дегидратация;

Нечастые: гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы

Частые: спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головные боли, летаргия;

Нечастые: изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена‑Барре¹, обморок, краниальная нейропатия, отек мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения

Частые: нечеткость зрения, боль в глазах;

Нечастые: увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит;

Очень редкие: синдром Фогта‑Коянаги‑Харада³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: снижение артериального давления, гиперемия, «приливы» с ощущением жара;

Нечастые: аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия¹, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Частые: одышка, кашель;

Нечастые: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром¹, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: диарея, рвота, тошнота;

Частые: желудочно-кишечное кровотечение, колит¹, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли;

Нечастые: перфорация¹ желудочно-кишечного тракта (в том числе, перфорация толстой кишки¹, перфорация тонкой кишки¹), перитонит (в т.ч. инфекционный)¹, панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек, стоматит.

Со стороны печени и желчных путей

Частые: нарушение функции печени;

Нечастые: печеночная недостаточность¹, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень частые: сыпь, зуд;

Частые: дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи;

Нечастые: токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивена‑Джонсона)^1,2,4, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы

Частые: миалгия, артралгия, костно-мышечная боль⁵, мышечные спазмы;

Нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: почечная недостаточность¹, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы

Нечастые: аменорея.

Общие нарушения и реакции на введение препарата

Очень частые: усталость, реакции в месте введения, пирексия;

Частые: озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние;

Нечастые: полиорганная недостаточность¹, реакции на введение препарата;

Редкие: синдром системной воспалительной реакции¹.

Со стороны лабораторных показателей

Частые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение массы тела;

Нечастые: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови;

Редкие: аномальное содержание пролактина в крови.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Включая побочные реакции с летальным исходом.

² Дополнительная информация по данным нежелательным явлениям представлена в разделе «Особые указания».

³ По данным постмаркетинговых исследований.

⁴ Случай синдрома Стивена‑Джонсона, развившегося в токсический эпидермальный некролиз.

⁵ Костно-мышечная боль — это сложный термин, который включает боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях и спинальную боль.

В клинических исследованиях по изучению применения других доз препарата Ервой^® по показанию «меланома» (менее 3 мг/кг, более 3 мг/кг) отмечались следующие побочные реакции (с частотой менее 1%): менингизм, миокардит, перикардиальный выпот (перикардит), кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит, мультиформная эритема, узловая эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению гравис, мышечная слабость, аутоиммунный тиреоидит, гиперпитуитаризм, вторичная недостаточность коры надпочечников, недостаточность паращитовидных желез, тиреоидит, эписклерит, блефарит, отек глаз, склерит, воспаление височной артерии, синдром Рейно, болезнь Рейно, проктит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, псориаз, гематурия, протеинурия, снижение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации гонадотропина в крови, снижение концентрации тироксина в крови, лейкопения, полицитемия, гипокальциемия, лимфоцитоз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, нейросенсорная тугоухость, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), миозит, полимиозиты, миозит глазных мышц.

В постмаркетинговых исследованиях препарата нежелательные явления со стороны кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями, наблюдались очень редко.

Препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом

В клинических исследованиях с применением ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с препаратом Ервой^® в дозе 3 мг/мл при лечении меланомы с минимальным наблюдением в пределах от 6 до 28 месяцев, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), артралгия (13%), боли в животе (13%), головная боль (11%), одышка (10%).

В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).

Распространенный почечно-клеточный рак у пациентов, ранее не получавших лечения

В клиническом исследовании с применением препарата Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг терапия была прекращена по причине развития нежелательных явлений у 31% пациентов. У 54% пациентов имела место задержка введения препарата в связи с нежелательными явлениями. Снижение дозы препаратов ипилимумаб и ниволумаб не допускалось. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 59% пациентов, получавших препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом. Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2% пациентов, были диарея, повышение температуры тела, пневмония, пневмонит, гипофизит, острая почечная недостаточность, одышка, надпочечниковая недостаточность и колит. Наиболее часто встречавшимися нежелательными явлениями (зарегистрированными у 20 и более % пациентов, получавших препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом) были утомляемость, сыпь, диарея, костно-мышечная боль, зуд, тошнота, кашель, повышение температуры тела, артралгия, рвота, одышка и снижение аппетита. Наиболее часто встречавшиеся отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные у более чем 30% пациентов, получавших препарат Ервой^® в комбинации с ниволумабом, включали в себя повышение уровня липазы, анемию, повышение уровня креатинина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, гипонатриемию, повышение уровня амилазы и лимфопению.

Метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI‑H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) у пациентов, ранее получавших терапию с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана

В клиническом исследовании по оценке эффективности препарата Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг терапия была отменена у 13% пациентов по причине развития нежелательных явлений. Задержка введения препарата имела место у 45% пациентов и была связана с нежелательными явлениями. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 47% пациентов. Наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2% пациентов, были колит/диарея, нарушения работы печени, боль в животе, острая почечная недостаточность, повышение температуры тела и обезвоживание. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (зарегистрированными у более чем 20% пациентов) были утомляемость, диарея, повышение температуры тела, костно-мышечная боль, боль в животе, зуд, тошнота, сыпь, снижение аппетита и рвота. У менее 10% пациентов были зарегистрированы следующие клинически значимые нежелательные реакции: энцефалит (0,8%), некротический миозит (0,8%) и увеит (0,8%).

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию ниволумабом в комбинации с ипилимумабом. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), с неустановленной частотой (не могут быть оценены по имеющимся постмаркетинговым данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей;

Нечастые: бронхит, менингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые: эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Частые: инфузионные реакции², гиперчувствительность², саркоидоз;

Постмаркетинговые данные: отторжение трансплантатов паренхиматозных органов, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Со стороны эндокринной системы

Очень частые: гипотиреоз, гипертиреоз;

Частые: недостаточность функции надпочечников², гипопитуитаризм, гипофизит², тиреоидит, сахарный диабет², аутоиммунные заболевания щитовидной железы;

Нечастые: диабетический кетоацидоз², вторичная адренокортикальная недостаточность.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: дегидратация;

Нечастые: метаболический ацидоз.

Со стороны печени и желчных путей

Частые: гепатит².

Со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль;

Частые: периферическая нейропатия, головокружение;

Нечастые: синдром Гийена‑Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит², парестезия, миастения гравис².

Со стороны органов зрения

Частые: увеит, нечеткость зрения;

Постмаркетинговые данные: синдром Фогта‑Коянаги‑Харада⁶.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: тахикардия, повышение артериального давления;

Нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию)^1,3, мерцательная аритмия, миокардит^1,2,5.

Со стороны дыхательной системы

Очень частые: одышка;

Частые: пневмонит^1,2, легочная эмболия¹, кашель, плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: колит¹, диарея, рвота, тошнота, боль в животе;

Частые: стоматит, панкреатит, запор, сухость во рту;

Нечастые: перфорация кишечника¹, гастрит, дуоденит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень частые: сыпь⁴, зуд;

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница;

Нечастые: псориаз, синдром Стивенса‑Джонсона⁵, мультиформная эритема;

Редкие: токсический эпидермальный некролиз^1,5.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень частые: артралгия, костно-мышечная боль⁵;

Частые: артрит, мышечные спазмы, мышечная слабость, скованность суставов;

Нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, артрит, миопатия, миозит (включая полимиозит)^1,5, рабдомиолиз^1,5, ревматическая полимиалгия, некротизирующий миозит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^1,2;

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции на введение препарата

Очень частые: утомляемость, повышение температуры тела;

Частые: отеки (включая периферические отеки), боль, боль в груди, озноб, отек лица, острые респираторные инфекции.

Со стороны лабораторных показателей²

Очень частые: повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение концентрации общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, гипергликемия², гипогликемия, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия;

Частые: гиперкальциемия, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ Включая побочные реакции с летальным исходом.

² Включая жизнеугрожающие побочные реакции.

³ Для метастатической меланомы все побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы считались, по мнению исследователей, не связанными с применением ниволумаба кроме аритмий (мерцательная аритмия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия).

⁴ Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папулосквамозную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазоформный дерматит, медикаментозную сыпь, пемфигоид.

⁵ Включая отчеты по внешним данным. Частота основана на данных по программе расширенного доступа.

⁶ Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.

Иммуногенность

Препарат Ервой^®, как и другие моноклональные антитела, обладает иммуногенностью.

У 1,1% пациентов, получавших терапию препаратом Ервой^®, наблюдалось образование антител к ипилимумабу. Нейтрализация антител у пациентов не определялась. У пациентов, с определяющимися антителами к ипилимумабу инфузионных реакций не наблюдалось.

У 5,4% пациентов, получавших терапию препаратом Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг, наблюдалось образование антител к ипилимумабу. Нейтрализация антител к ипилимумабу у пациентов не определялась. У пациентов с определяющимися антителами к ипилимумабу инфузионных реакций не наблюдалось.

У 25% пациентов, получавших терапию препаратом Ервой^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 3 мг/кг, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у 0,6% пациентов.

Данные постмаркетинговых исследований

Во время пострегистрационного применения ипилимумаба были зафиксированы следующие побочные реакции. Данные основаны на спонтанных сообщениях при неизвестном размере популяции, что делает невозможным оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: отторжение трансплантата паренхиматозных органов.

Максимальная переносимая доза препарата Ервой^® не установлена. В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов препарата не было выявлено.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать)

3 года

Да

ЛП-№(000196)-(РГ-RU) (06.03.2023) - Бристол-Майерс Сквибб Компани (США) - действует