Левофлоксацин —
это L-изомер рацемической лекарственной субстанции офлоксацина.
Антибактериальная активность офлоксацина относится, главным образом, к L‑изомеру.
Как
антибактериальный препарат класса фторхинолонов, левофлоксацин блокирует ДНК‑гиразу
(топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и
сшивку разрывов ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), подавляет синтез ДНК,
вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и
мембранах.
Механизм
развития резистентности
Резистентность к
левофлоксацину может развиваться, в первую очередь, по двум основным
механизмам, а именно: снижение внутриклеточной концентрации препарата или
изменения в мишенях действия препарата. Изменение мишеней — двух бактериальных
ферментов ДНК‑гиразы и топоизомеразы IV являются результатом мутаций
в хромосомных генах, кодирующих ДНК‑гиразу (gyrA и gyrB) и
топоизомеразу IV (parC и parE; grlA и grlB у Staphylococcus
aureus). Устойчивость препарата вследствие низкой внутриклеточной
концентрации развивается в результате изменения системы пориновых каналов
наружной мембраны клетки, что приводит к уменьшению поступления фторхинолона в
грамотрицательные бактерии, или от эффлюксных насосов. Эффлюкс-опосредованная
устойчивость описана в отношении Pneumococci (PmrA), Staphylococci
(NorA), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Плазмид-опосредованная
устойчивость к хинолонам (определенная на основе гена qnr) была
обнаружена в отношении Klebsiella pneumoniae и Е. coli.
Возможно развитие перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичные
мутации могут не приводить к клинической устойчивости, но множественные мутации
вызывают клиническую устойчивость ко всем препаратам, входящим в класс
фторхинолонов. Подверженные изменениям порины внешних мембран и системы
эффлюкса могут иметь широкую субстратную специфичность, затрагивая несколько
классов антибактериальных агентов и приводя к множественной резистентности.
Установлена in
vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении
грамположительных аэробов — Enterococcus faecalis, Staphylococcus
aureus (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis
(метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus,
Streptococcus pneumoniae (в т.ч. мультирезистентные штаммы — MDRSP), Streptococcus
pyogenes, грамотрицательных аэробов — Enterobacter cloacae, Escherichia
coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella
pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis,
Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов — Chlamydia
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. В отношении большинства (≥90%)
штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены
минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина (2 мкг/мл и менее),
однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в
терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и
хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные аэробы — Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans;
грамотрицательные аэробы — Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens;
грамположительные анаэробы — Clostridium perfringens.
Чувствительные
микроорганизмы:
аэробные грамположительные микроорганизмы — Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., в том числе Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные
метициллинчувствительные/ лейкотоксинсодержащие/ умеренно чувствительные
штаммы), в том числе Staphylococcus aureus
(метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis
(метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные/
умеренно чувствительные/ резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans
(пенициллинчувствительные/ резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные
микроорганизмы — Acinetobacter spp., в том числе Acinetobacter baumannii, Acinetobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., в том числе Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae
(ампициллинчувствительные/ резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (продуцирующие
и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие
и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., в том числе Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia spp., в том числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., в том числе Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., в том числе Serratia marcescens, Salmonella spp.; анаэробные
микроорганизмы — Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veillonella spp.; другие
микроорганизмы — Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.
Умеренно
чувствительные микроорганизмы (МПК более 4 мг/л): аэробные
грамположительные микроорганизмы — Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis
(метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus
(метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli; анаэробные
микроорганизмы — Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Резистентные
микроорганизмы (МПК более 8 мг/л): аэробные
грамположительные микроорганизмы — Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные
штаммы), прочие Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные
метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Alcaligenes xylosoxidans; другие
микроорганизмы — Mycobacterium avium.
Минимальные
подавляющие концентрации левофлоксацина для некоторых микроорганизмов
Микроорганизм
|
Чувствительные, мг/мл
|
Резистентные, мг/мл
|
Pseudomonas
spp.
|
≤1
|
>2
|
Staphylococcus
spp.
|
≤1
|
>2
|
Streptococcus
|
≤1
|
>2
|
Streptococcus
pneumoniae
|
≤1
|
>2
|
Haemophilus
influenzae
|
≤1
|
>1
|
Moraxella
catarrhalis
|
≤1
|
>2
|
Активность
левофлоксацина in vitro примерно в 2 раза выше, чем для офлоксацина
против представителей Enterobacteriaceae, Р. Aeruginosa и
грамположительных микроорганизмов.
В случае
применения левофлоксацина в терапии хламидийных заболеваний органов зрения,
требуется проведение сопутствующей терапии.
Степень
чувствительности микроорганизмов к левофлоксацину может иметь значительные
географические различия.
Максимальная
концентрация левофлоксацина, достигаемая при использовании капель для глаз
0,5%, более чем в 100 раз превосходит значение минимальной ингибирующей
концентрации (МИК) левофлоксацина для чувствительных микроорганизмов.