Бозулиф таблетки 500 мг 28 шт. в Реутове

Рекомендуется принимать бозутиниб внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Прописанную дозу препарата необходимо принимать каждый день в одно и тоже время. Терапию бозутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости к терапии.
В случае пропуска дозы более чем на 12 часов не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.
Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе
Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи.
ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии
Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи.
Повышение дозы
Доза бозутиниба может быть повышена на 100 мг в сутки до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых в течении терапии не достигнуты полные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы, а также у которых не отмечаются тяжелые(≥ 3 степени) нежелательные реакции при рекомендуемой начальной дозе.
Применение у детей
Безопасность и эффективность бозутиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не оценивались.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз в день у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.

Фармакодинамика
Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу BCR-ABL, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом BcrAbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и c-Kit.
В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у "голых" мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы BCR-ABL. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и B, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Tec, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34 %. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (tmax) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг•ч/мл. Повышение значений AUC и Cmax бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения Cmax бозутиниба в 1,8 раза и AUC бозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения Cmax составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг•ч/мл.
Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Распределение
После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94 %); данный показатель не зависел от концентрации препарата.
Метаболизм
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (M2) и N-деметилированный (M5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (M6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25 % от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19 % от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось ≤ 5 % активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.
Выведение
При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составляло 35,5 ч; средний клиренс (Cl) - 63,6 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6 % общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения - через кишечник (91,3 % от введенной дозы); 3,29 % от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75 % от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1 % от введенной дозы.
Применение в особых популяциях
Пациенты с нарушением функции печени
Было показано, что значения Cmax бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, B и C по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4 раза, 2 раза и 1,5 раза, соответственно, а значения AUC бозутиниба в плазме крови - в 2,3 раза, 2 раза и 1,9 раза, соответственно. Кроме того, у пациентов c нарушением функции печени отмечалось удлинение значений t1/2 бозутиниба.
Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 % и 60 %, соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата.
Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел "Способ применения и дозы").
Значения периода полувыведения бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

Бозутиниб показан для лечения впервые диагностированного хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе (ХФ) у взрослых.
Бозутиниб показан для лечения хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе у взрослых при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ, включая иматиниб, нилотиниб или дазатиниб.

• гиперчувствительность к бозутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами P-гликопротеина (P-gp), ингибиторами протонной помпы (ИПП).
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), а также у пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (недавние состояния или острые).

Побочное действие
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

• Нарушения со стороны сердца: частые - перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (в том числе синдром удлиненного QT, вентрикулярная тахикардия); нечастые - перикардит.
• Нарушения со стороны сосудов: частые - гипертензия*(в том числе повышение кровяного давления, повышение систолического давления, эссенциальная гипертензия, гипертонический криз).
• Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые - звон в ушах.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в том числе боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в желудочно-кишечном тракте), тошнота; частые - гастрит,; нечастые - панкреатит (в том числе острый панкреатит), желудочно-кишечное кровотечение (в том числе анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта).
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - гепатотоксичность (в том числе гепатит, токсический гепатит, дисфункция печени), нарушение функции печени (в том числе отклонение от нормы показателей печеночных проб, повышение показателей печеночных проб, повышение активности аминотрансфераз); нечастые - повреждение клеток печени (в том числе лекарственное повреждение клеток печени).
• Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень частые - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина (в том числе гипербилирубинемия) в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови.
• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; частые - фебрильная нейтропения; нечастые - гранулоцитопения.
• Нарушения со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.
• Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в том числе инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в том числе , атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень частые - снижение аппетита; частые - гиперкалиемия (в том числе повышение уровня калия в крови), гипофосфатемия (в том числе понижение уровня фосфора в крови), дегидратация.
• Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.
• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые - кашель; частые - диспноэ, плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, макулярная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивена-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - почечная недостаточность; нечастые - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.
• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые - синдром лизиса опухоли.
• Прочие: очень частые - утомляемость (в том числе недомогание), пирексия, отеки (в том числе отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в том числе дискомфорт в области грудной клетки), боль.

* Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.