Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата; тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин) (из-за содержания в составе препарата АСК); острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК); мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК); редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы; непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы); беременность; период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (см. «Особые указания»); одновременное применение НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. «Взаимодействие»); одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитических препаратов (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК); подагра, гиперурикемия (АСК, в т.ч. и в низких дозах повышает концентрацию мочевой кислоты в крови); одновременный прием алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК, см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); у пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика; «Способ применения и дозы», «Особые указания»); у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. «Побочные действия», «Особые указания»); одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. «Взаимодействие»); наличие в анамнезе аллергических и гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, (см. «Особые указания»); одновременное применение лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.
Побочное действие
Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии. Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения. Частота развития больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3% — при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3% (монотерапия АСК). Хотя риск развития миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом1 . Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/100, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным). Cо стороны крови и лимфатической системы: часто — большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более ЕД крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2–3 ЕД крови); не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT, частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)1 ; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A , частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1 , кровотечения в месте пункции сосудов1,2 , кровоподтеки2 , гематомы2 , лейкопения1 ; нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1 , тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·109 /л, но >30·109 /л1 , уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1 , эозинофилия1 , удлинение времени кровотечения1 ; редко — нейтропения1 , включая тяжелую нейтропению (<0,45·109 /л)1 , угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY, частота их развития была «часто»)1 ; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1 ; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY , частота их развития была «часто»)1 ; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)1 ; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2 ), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1 , забрюшинные кровоизлияния1 ; очень редко — апластическая анемия1 , тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·109 /л1 ; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — тромбоцитопения3 , гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3 , агранулоцитоз2,3 ; апластическая анемия2,3 /панцитопения2,3 , бицитопения3 , нарушения костномозгового кроветворения3 , нейтропения3 , лейкопения3 , гранулоцитопения3 , анемия1 , приобретенная гемофилия А2 , тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2 , серьезные случаи кровотечений2 , главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2 , в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2 , в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2 , кровотечения из дыхательных путей2 , кровохарканье2 , носовые кровотечения2 , гематурия2 , кровотечения из операционной раны2 ; внутричерепные кровоизлияния3 , включая случаи со смертельным исходом3 , особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2 . Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль1 , головокружение1 и парестезия1 ; редко — вертиго1 ; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — изменения вкусовых ощущений2 , агевзия. Со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения1 , диспепсия1 , абдоминальные боли1 , диарея1 ; нечасто — тошнота1 , гастрит1 , метеоризм1 , запор1 , рвота1 , язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1 ; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2 , панкреатит2 , стоматит2 , эзофагит3 , ульцерация/перфорация пищевода3 , эрозивный гастрит3 , эрозивный дуоденит3 , язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3 , симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3 (см. «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3 , перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК3 . Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гепатит (неинфекционной природы)2 , острая печеночная недостаточность2 , повышение активности печеночных ферментов3 , поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3 , хронический гепатит3 . Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь1 , кожный зуд1 ; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2 , крапивница2 , кожный зуд2 , ангионевротический отек2 , буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2 , острый генерализованный экзантематозный пустулез2 , синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2 , экзема2 , плоский лишай2 , фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3 . Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — анафилактоидные реакции2 , сывороточная болезнь2 , перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)2 (см. «Особые указания»), анафилактический шок3 , усиление симптомов пищевой аллергии3 , аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)2 . Нарушения психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — спутанность сознания2 , галлюцинации2 . Со стороны сосудов: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — васкулит2,3 , включая пурпуру Шенлейн-Геноха3 , снижение АД2 . Со стороны сердца: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК и клопидогрел2,3 . Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — бронхоспазм2 , интерстициальный пневмонит2 , эозинофильная пневмония2 , некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3 . Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — артралгия2 , артрит2 , миалгия2 . Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит2 , почечная недостаточность3 , острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3 . Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гинекомастия3 . Общие расстройства: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — лихорадка2 . Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2 , увеличение концентрации креатинина в крови2 . Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — гипогликемия3 , подагра3 . Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) — потеря слуха3 , шум в ушах3 . Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (≥1,5 г/сут). 1 НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК. 2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела. 3 НЭ, которые наблюдались при применении АСК.